La UDP-glucuronosiltransferasa 1-1 también conocida como UGT-1A es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen UGT1A1 . [5] [6]
UGT1A1 |
---|
|
Identificadores |
---|
Alias | UGT1A1 , BILIQTL1, GNT1, HUG-BR1, UDPGT, UDPGT 1-1, UGT1, UGT1A, UDP 1 miembro de la familia de glucuronosiltransferasas A1 |
---|
Identificaciones externas | OMIM : 191740 MGI : 98898 HomoloGene : 128034 GeneCards : UGT1A1 |
---|
Ubicación de genes ( humanos ) |
---|
| Chr. | Cromosoma 2 (humano) [1] |
---|
| Banda | 2q37.1 | Comienzo | 233,760,270 pb [1] |
---|
Final | 233,773,300 pb [1] |
---|
|
Ubicación de genes ( ratón ) |
---|
| Chr. | Cromosoma 1 (ratón) [2] |
---|
| Banda | 1 D | 1 44,55 cm | Comienzo | 88.211.959 pb [2] |
---|
Final | 88.218.997 pb [2] |
---|
|
Ontología de genes |
---|
Función molecular | • actividad transferasa • GO: 0048551 actividad inhibidora de la enzima • unión al ácido retinoico • actividad transferasa, transferencia de grupos hexosilo • actividad de homodimerización de proteínas • actividad transferasa, transferencia de grupos glicosilo • unión a esteroides • actividad de heterodimerización de proteínas • unión a enzimas • actividad glucuronosiltransferasa • actividad UDP-glicosiltransferasa
|
---|
Componente celular | • Componente integral de la membrana • Membrana del retículo endoplásmico • Membrana • Orgánulo delimitado por la membrana intracelular • Componente integral de la membrana plasmática • Complejo de citocromo • Complejo de chaperona del retículo endoplásmico • Retículo endoplásmico
|
---|
Proceso biológico | • proceso metabólico de esteroides • respuesta a compuestos cíclicos orgánicos • respuesta celular al etanol • proceso metabólico de estrógenos • respuesta a nutrientes • regulación negativa del proceso metabólico de esteroides • conjugación de bilirrubina • respuesta a hormonas esteroides • respuesta a glucocorticoides • proceso metabólico del ácido retinoico • regulación negativa de la glucuronidación celular • respuesta a la sustancia orgánica • respuesta al lipopolisacárido • respuesta celular al estímulo hormonal • proceso catabólico del hemo • respuesta celular al estímulo glucocorticoide • respuesta de fase aguda • proceso metabólico heterociclo • regeneración de órganos animales • proceso metabólico de fármacos • respuesta al hambre • proceso metabólico de las flavonas • desarrollo del hígado • metabolismo • regulación negativa de la actividad de la glucuronosiltransferasa • respuesta al etanol • regulación negativa del proceso metabólico de los ácidos grasos • respuesta al fármaco • proceso catabólico del bifenilo • respuesta celular al estímulo del estradiol • glucuronidación de flavonoides • celular glucuronidación • glucuronidación xenobiótica • respuesta celular al estímulo xenobiótico • GO: 0048553 regulación negativa de la actividad catalítica
|
---|
Fuentes: Amigo / QuickGO |
|
Ortólogos |
---|
Especies | Humano | Ratón |
---|
Entrez | | |
---|
Ensembl | | |
---|
UniProt | | |
---|
RefSeq (ARNm) | | |
---|
RefSeq (proteína) | | |
---|
Ubicación (UCSC) | Crónicas 2: 233,76 - 233,77 Mb | Crónicas 1: 88,21 - 88,22 Mb |
---|
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
---|
Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
|
UGT-1A es una uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UDP-glucuronosiltransferasa, UDPGT), una enzima de la vía de glucuronidación que transforma pequeñas moléculas lipofílicas (solubles en grasa), como esteroides , bilirrubina , hormonas y fármacos , en hidrosolubles y excretables. metabolitos . [7]
El gen UGT1A1 es parte de un locus complejo que codifica varias UDP-glucuronosiltransferasas. El locus incluye trece primeros exones alternativos únicos seguidos de cuatro exones comunes. Cuatro de los primeros exones alternativos se consideran pseudogenes . Cada uno de los nueve exones 5 ' restantes puede empalmarse con los cuatro exones comunes, lo que da como resultado nueve proteínas con diferentes extremos N-terminales y C-terminales idénticos. Cada primer exón codifica el sitio de unión del sustrato y está regulado por su propio promotor . [7] Se han descrito más de 100 variantes genéticas dentro del gen UGT1A1, algunas de las cuales confieren actividad enzimática aumentada, reducida o inactiva. El comité de nomenclatura de UGT ha compilado una lista de estas variantes, nombrando cada una con un símbolo * seguido de un número.
Las mutaciones en este gen causan serios problemas para el metabolismo de la bilirrubina; cada síndrome puede ser causado por una o muchas mutaciones, por lo que se diferencian principalmente por síntomas y no mutaciones particulares: [8]
- El síndrome de Gilbert (GS) puede ser causado por una variedad de cambios genéticos, pero en las poblaciones caucásicas y afroamericanas, se asocia más comúnmente con el alelo UGT1A1 * 28 ( rs8175347 ), una mutación homocigótica de inserción ( T A ) de 2 pb. de la región promotora de la caja TATA del gen UGT1A1 . [8] [9] [10] Este polimorfismo afecta la transcripción adecuada del gen UGT1A1 , lo que resulta en una disminución de la actividad transcripcional de UGT1A1 en aproximadamente un 70%; la actividad enzimática reducida resultante conduce a la hiperbilirrubinemia característica de GS. [8] [9] [11] El polimorfismo * 28 ocurre con una frecuencia de 26 a 31% en caucásicos y 42 a 56% de afroamericanos. [12] Aproximadamente el 10-15% de estas poblaciones son homocigotas para el alelo * 28, pero solo el 5% realmente desarrolla hiperbilirrubinemia asociada a UGT1A1 , por lo que parece que esta mutación por sí sola puede ser un factor necesario pero no suficiente en GS, quizás actuando en combinación con otras mutaciones de UGT1A1 para aumentar las posibilidades de desarrollar GS. [8] [9] En las poblaciones de asiáticos y de las islas del Pacífico, UGT1A1 * 28 es mucho menos común, y ocurre con una frecuencia de aproximadamente el 9-16% en las poblaciones asiáticas y el 4% de las de las islas del Pacífico. [12] [13] En estas poblaciones, el síndrome de Gilbert se debe con mayor frecuencia a mutaciones sin sentido en la región codificante del gen, como UGT1A1 * 6 ( sustitución de glicina por arginina en la posición 71 (G71R); rs4148323 ) [8] [ 9] Una especial fenobarbital -responsive potenciador módulo región NR3 (gtPBREM NR3) ayuda a aumentar la producción de enzimas UDPGT, lo que haría que conceptualmente posible controlar médicamente el nivel de bilirrubina, aunque esto rara vez es necesario, en particular en los adultos (por lo general el nivel del total bilirrubina sérica en pacientes con síndrome de Gilbert varía de 1 a 6 mg / dl). [8] [9]
- El síndrome de Crigler-Najjar, tipo I, se asocia con mutación (es) que resultan en una ausencia completa de la enzima UGT1A1 normal, lo que causa una hiperbilirrubinemia severa con niveles de bilirrubina sérica total de 20 a 45 mg / dL. El tratamiento con fenobarbital no ayuda a reducir el nivel de bilirrubina, porque solo aumenta la cantidad de enzima UGT1A1 mutada, que aún no puede catalizar la glucuronidación de la bilirrubina, lo que por otro lado hace que el tratamiento con fenobarbital sea relevante para el diagnóstico. [8] [14]
- El síndrome de Crigler-Najjar tipo II se asocia con otras mutaciones que conducen a una actividad reducida de la enzima UGT1A1 mutada, lo que provoca una hiperbilirrubinemia con niveles de bilirrubina sérica total de 6 a 20 mg / dL. En este caso, el tratamiento con fenobarbital ayuda a reducir la palanca de bilirrubina en más de un 30%. [8] [15]
- La hiperbilirrubinemia , neonatal transitoria familiar (también llamada ictericia por lactancia ) se asocia con mutaciones que por sí solas no conducen a un aumento del nivel de bilirrubina en las pacientes femeninas, pero sus hijos cuando son amamantados desarrollan una hiperbilirrubinemia leve a grave al recibir sustancias esteroides (con leche). inhibir la glucuronidación de la bilirrubina no conjugada que puede provocar ictericia e incluso kernicterus . [8] [16]
Las variaciones genéticas dentro del gen UGT1A1 también se han asociado con el desarrollo de ciertas toxicidades farmacológicas . La variante UGT1A1 * 28 , el mismo alelo detrás de muchos casos de síndrome de Gilbert . El UGT1A1 * 28 se ha asociado con un mayor riesgo de neutropenia y diarrea en pacientes que reciben el fármaco quimioterapéutico irinotecan [17] [18] debido a la excreción insuficiente del metabolito activo SN-38, que principalmente se somete a glucuronidación en el hígado. [19] La Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Recomienda en la etiqueta del medicamento irinotecán que los pacientes con el genotipo * 28 / * 28 reciban una dosis inicial más baja del medicamento. [19] [20] El alelo * 28 también ha mostrado asociación con un mayor riesgo de desarrollar diarrea en pacientes que reciben irinotecán . [17] [18] La variante UGT1A1 * 6 , más común en poblaciones asiáticas que la variante * 28 , también ha mostrado asociaciones con el desarrollo de toxicidades por irinotecán . Los pacientes que son heterocigotos o homocigotos para el * 6 alelo pueden tener un mayor riesgo de desarrollar neutropenia y diarrea en comparación con los que tienen la UGT1A1 * 1 / * 1 genotipo . [17] [18]
Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para enlazar con los artículos respectivos. [§ 1]
- ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "IrinotecanPathway_WP46359" .