El síndrome de Van der Woude (VDWS) es un trastorno genético caracterizado por la combinación de fosas del labio inferior , labio leporino con o sin paladar hendido (CL / P) y paladar hendido solamente (CPO). [1] La frecuencia de las hendiduras orofaciales varía de 1: 1000 a 1: 500 nacimientos en todo el mundo, y hay más de 400 síndromes que involucran CL / P. [2] El VWS se diferencia de otros síndromes de fisuración debido a la combinación de labio leporino y paladar hendido (CLP) y CPO dentro de la misma familia. Otras características asociadas con frecuencia con VWS incluyen hipodoncia en 10-81% de los casos, paladar arqueado estrecho, cardiopatía congénita, soplo cardíaco y anomalías cerebrales, sindactiliade las manos, polietileno, anquiloglosia y adherencias entre las almohadillas de las encías superior e inferior. [3]
Síndrome de Van der Woude | |
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Especialidad | Genética Médica |
La asociación entre las fosas del labio inferior y el labio leporino y / o el paladar hendido fue descrita por primera vez por Anne Van der Woude en 1954. La incidencia mundial de la enfermedad varía de 1: 100.000 a 1: 40.000. [4]
Genética
El síndrome de Van der Woude se hereda como una enfermedad autosómica dominante causada por una mutación en un solo gen con distribución equitativa entre los sexos. La enfermedad tiene una penetrancia alta de alrededor del 96%, pero la expresión fenotípica varía desde fosas del labio inferior con labio leporino y paladar hendido hasta anomalías no visibles. [2] [4] Aproximadamente el 88% de los pacientes con VWS presentan hoyuelos en el labio inferior y, en aproximadamente el 64% de los casos, los hoyos en los labios son el único defecto visible. Las hendiduras notificadas cubren una amplia gama que incluye paladar hendido submucoso, CL unilateral incompleto, úvula bífida y CLP bilateral completo. El VWS es el síndrome de hendidura orofacial más común y representa el 2% de los casos de CLP. [3]
La mayoría de los casos de VWS son causados por haploinsuficiencia debido a mutaciones en el gen del factor regulador de interferón 6 ( IRF6 ) en el cromosoma 1 en la región 1q32-q41 conocida como locus 1 de VWS. Un segundo locus causante, menos común, se encuentra en 1p34, conocido como locus 2 de VWS (VWS2). Un trabajo más reciente ha demostrado que GRHL3 es el gen VWS2. Grhl3 está aguas abajo de Irf6 en el epitelio oral, lo que sugiere una vía molecular común que conduce a VWS. El trabajo anterior también sugirió WDR65 como un gen candidato. [4] [5] IRF6 contiene dos exones no codificantes y siete exones codificantes y es parte de una familia de nueve factores de transcripción con un dominio de unión de ADN hélice-giro-hélice altamente conservado llamado dominio de unión al factor regulador Smad-interferón (SMIR) . Las mutaciones en los exones de IRF6 codificantes o no codificantes pueden provocar el síndrome de Van der Woude. [2] Debido a la amplia gama de expresividad, también se cree que otros loci no identificados contribuyen al desarrollo de la enfermedad. [4]
Un ejemplo de la clara variabilidad fenotípica es un estudio de gemelos monocigóticos realizado por Jobling et al. (2010). Dos gemelas monocigóticas tenían la misma mutación de IRF6 ; sin embargo, el gemelo A nació con un labio leporino bilateral, mientras que el gemelo B tenía fosas labiales bilaterales y sin hendidura orofacial. Ambos gemelos fueron diagnosticados con VWS. El padre de los gemelos solo tenía fosas en los labios y antecedentes familiares de CLP, CP, CL y / o fosas en los labios. Ambos gemelos fueron diagnosticados con VWS. Se realizó una amplificación por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para todos los exones de IRF6 y se descubrió una mutación sin sentido en el exón 4. La tirosina en la proteína normal en esta posición se conserva en mamíferos, ranas y pollos, por lo que a pesar de que era una mutación no informada previamente, se esperaba que fuera perjudicial. Este estudio no es el primer caso de diferentes fenotipos que ocurren entre gemelos monocigóticos. Las posibles causas de la variabilidad fenotípica incluyen variaciones en el ambiente intrauterino, diferencias epigenéticas o efectos fortuitos. [6]
Fisiopatología
Las fosas labiales fueron reportadas por primera vez en 1845 por Demarquay, quien pensó que eran hendiduras hechas por los incisivos superiores. Hoy se sabe que ocurren durante la embriogénesis debido a mutaciones de IRF6 . El día 32 del desarrollo embrionario hay cuatro centros de crecimiento del labio inferior divididos por dos surcos laterales y una mediana. Al día 38 de desarrollo normal, los surcos han desaparecido. Sin embargo, cuando se impide el crecimiento del proceso mandibular, se produce una fosa labial. Las fosas labiales comienzan a desarrollarse el día 36. El labio leporino comienza a desarrollarse el día 40 y el paladar hendido emerge el día 50 de desarrollo. [3]
Existen tres tipos de fosas labiales, que se clasifican según su ubicación: línea media superior, comisural y labio inferior. El fenotipo más común son dos fosas simétricas del labio inferior que flanquean ambos lados de la línea media en los senos paramediales bilaterales. Las fosas del labio inferior también pueden ser asimétricas bilateral, unilateral o medialmente. La aparición de una fosa labial única se considera una expresión incompleta y, por lo general, ocurre en el lado izquierdo del labio inferior. También hay tres formas diferentes para las fosas labiales, la más común es circular u ovalada; las formas menos comunes incluyen hendiduras o transversales. Las fosas labiales se extienden hacia el músculo orbicular de la boca y terminan en sacos ciegos rodeados de glándulas mucosas. En algunos casos, la mucosa se excreta cuando los músculos se contraen. [3]
Diagnóstico
El diagnóstico clínico basado en hendiduras orofaciales y fosas labiales suele ocurrir poco después del nacimiento. Ciertos defectos pueden ser difíciles de diagnosticar, particularmente un paladar hendido submucoso. Es posible que esta forma de PC no se detecte excepto a través de la palpación de los dedos, ya que la mucosa que cubre el paladar está intacta, pero los músculos de debajo han perdido sus inserciones adecuadas. Los problemas de alimentación, la alteración del habla y la pérdida auditiva son síntomas de un paladar hendido submucoso. [4] Además, aproximadamente el 15% de los casos de VWS con hendiduras orofaciales, en ausencia de fosas labiales prominentes, no se pueden distinguir fácilmente de las formas no sindrómicas de hendiduras orofaciales. [7] Por lo tanto, es muy importante examinar de cerca a estos pacientes, así como a sus familiares, en busca de fosas labiales, especialmente cuando hay antecedentes familiares de hendiduras mixtas, a fin de hacer el diagnóstico de VWS. [3] Los dentistas también pueden desempeñar un papel importante en el diagnóstico de casos no detectados al nacer, ya que detectan hipodoncia comúnmente asociada con VWS. Los pacientes con mayor frecuencia carecen de los segundos premolares superiores seguidos de los segundos premolares inferiores y los incisivos laterales superiores. La ausencia de estos dientes puede influir en la constricción de los arcos dentales. [3] [4]
Los signos clínicos que se observan en el VWS son similares a los del síndrome de pterigión poplíteo (PPS), que también es una enfermedad autosómica dominante. Aproximadamente el 46% de las personas afectadas tienen fosas labiales; otras características incluyen anomalías genitales, piel anormal cerca de las uñas, sindactilia de dedos de manos y pies y piel palmeada. La enfermedad también es causada por mutaciones en IRF6 ; sin embargo, ocurren en el dominio de unión al ADN de IRF6 y dan como resultado un efecto negativo dominante en el que el factor de transcripción de IRF6 mutado interfiere con la capacidad de funcionamiento de la copia de tipo salvaje , en el caso de un individuo heterocigoto. [2]
Asesoramiento genetico
El asesoramiento genético para el VWS implica la discusión de la transmisión de la enfermedad de manera autosómica dominante y las posibilidades de penetrancia y expresión en la descendencia. [3] Dominio autosómico significa que los padres afectados tienen un 50% de posibilidades de transmitir su alelo IRF6 mutado a sus hijos. Además, si un paciente con hendidura tiene fosas labiales, tiene un riesgo diez veces mayor de tener un hijo con labio leporino con o sin paladar hendido que un paciente con hendidura que no tiene fosas labiales. [4] Los tipos de hendiduras entre padres e hijos afectados están significativamente asociados; sin embargo, pueden ocurrir diferentes tipos de hendiduras horizontal y verticalmente dentro del mismo pedigrí. En los casos en los que la hendidura es el único síntoma, se debe realizar un historial familiar completo para asegurarse de que el paciente no tenga hendiduras no sindrómicas. [3]
Tratamiento
Las fosas labiales se pueden extirpar quirúrgicamente por razones estéticas o por molestias debido a la inflamación causada por infecciones bacterianas o la excreción crónica de saliva, aunque en algunos casos raros se ha producido una contracción espontánea de las fosas labiales. También se ha informado que la inflamación crónica causa carcinoma de células escamosas . Es esencial eliminar por completo todo el canal de la cavidad labial, ya que pueden desarrollarse quistes mucoides si no se eliminan las glándulas mucosas. Un posible efecto secundario de la eliminación de las fosas labiales es un músculo labial suelto. Otras afecciones asociadas con el VWS, como CL, PC, defectos cardíacos congénitos, etc., se corrigen quirúrgicamente o se tratan de otra manera como lo harían si no fueran sindrómicos. [3]
Referencias
- ^ "Síndrome de Van der Woude | Centro de información de enfermedades genéticas y raras (GARD) - un programa NCATS" . rarediseases.info.nih.gov . Consultado el 17 de abril de 2018 .
- ^ a b c d Malik S, Kakar N, Hasnain S, Ahmad J, Wilcox ER, Naz S (2010). "Epidemiología del síndrome de Van der Woude a partir de análisis mutacionales en pacientes afectados de Pakistán" . Genética clínica . 78 (3): 247-256. doi : 10.1111 / j.1399-0004.2010.01375.x . PMID 20184620 .
- ^ a b c d e f g h yo Rizos M, Spyropoulos MN (2004). "Síndrome de Van der Woude: una revisión. Signos cardinales, epidemiología, características asociadas, diagnóstico diferencial, expresividad, consejo genético y tratamiento" . Revista europea de ortodoncia . 26 (1): 17-24. doi : 10.1093 / ejo / 26.1.17 . PMID 14994878 .
- ^ a b c d e f g Lam AK, David DJ, Townsend GC, Anderson PJ (2010). "Síndrome de Van der Woude: características e implicaciones dentofaciales para la práctica clínica" . Revista Dental Australiana . 55 (1): 51–58. doi : 10.1111 / j.1834-7819.2009.01178.x . PMID 20415912 .
- ^ [1] , Síndrome de OMIM Van der Woude 2
- ^ Jobling R, Ferrier RA, McLeod R, Petrin AL, Murray JC, Thomas MA (2011). "Gemelos monocigóticos con expresión variable del síndrome de Van der Woude" . Revista Estadounidense de Genética Médica . 155A (8): 2008-2010. doi : 10.1002 / ajmg.a.34022 . PMC 3140610 . PMID 21739575 .
- ^ Salahshourifar I, Sulaiman WA, Halim AS, Zilfalil BA (2012). "Detección de mutaciones de IRF6 entre familias con hendiduras orales no sindrómicas e identificación de dos variantes novedosas: revisión de la literatura" . Revista europea de genética médica . 55 (6–7): 389–393. doi : 10.1016 / j.ejmg.2012.02.006 . PMID 22440537 .
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