Una variante de significado incierto ( o desconocido ) ( VUS ) es una variante genética que se ha identificado mediante pruebas genéticas pero cuya importancia para la función o la salud de un organismo se desconoce. [1] Dos términos relacionados son "gen de significado incierto" (GUS), que se refiere a un gen que se ha identificado mediante la secuenciación del genoma, pero cuya conexión con una enfermedad humana no se ha establecido, y "mutación insignificante", que se refiere a un variante genética que no tiene ningún impacto en la salud o función de un organismo. El término "variante" se prefiere en la práctica clínica sobre " mutación "."porque se puede utilizar para describir un alelo de forma más precisa (es decir, sin connotar intrínsecamente patogenicidad). Cuando la variante no tiene ningún impacto en la salud, se denomina" variante benigna ". Cuando se asocia con una enfermedad, se denomina "variante patógena". Una "variante farmacogenómica" tiene efecto sólo cuando un individuo toma un medicamento en particular y, por lo tanto, no es ni benigna ni patógena. [1]
Un VUS es más común entre las personas cuando obtienen los resultados de una prueba de laboratorio que busca una mutación en un gen en particular. Por ejemplo, muchas personas saben que las mutaciones en el gen BRCA1 están involucradas en el desarrollo del cáncer de mama debido a la publicidad que rodea al tratamiento preventivo de Angelina Jolie . [2] Pocas personas conocen la inmensa cantidad de otras variantes genéticas en y alrededor de BRCA1 y otros genes que pueden predisponer al cáncer de mama y ovario hereditario. Un estudio reciente de los genes ATM , BRCA1 , BRCA2 , CDH1 , CHEK2 , PALB2 y TP53 encontró 15.311 variantes de secuencia de ADN en solo 102 pacientes. [3] Muchas de esas 15,311 variantes no tienen un efecto fenotípico significativo . Es decir, se puede ver una diferencia en la secuencia de ADN, pero las diferencias no tienen ningún efecto sobre el crecimiento o la salud de la persona. [3]
La identificación de variantes que son significativas o que pueden ser significativas es una tarea difícil que puede requerir análisis humano e in silico experto , experimentos de laboratorio e incluso teoría de la información . [3] A pesar de esos esfuerzos, muchas personas pueden estar preocupadas por su VUS en particular, aunque no se haya determinado que sea significativo o probable que sea significativo. La mayoría de los VUS descubiertos no se investigarán en un artículo de investigación revisado por pares, ya que este esfuerzo generalmente se reserva para posibles variantes patogénicas.
Historia
La anemia de células falciformes se considera ampliamente como la primera "enfermedad molecular". [4] A partir de la bioquímica de proteínas anterior, se sabía que la enfermedad era causada por una mutación en el gen de la β- globina . En 1977, en el tercero de una serie de 3 artículos de investigación publicados en The Journal of Biological Chemistry , esta mutación se identificó como una transversión de una sola base de adenosina en uridina. [5]
En 2001, el Consorcio Internacional de Secuenciación del Genoma Humano publicó un borrador inicial del genoma humano . [6] Con el desarrollo de la secuenciación de próxima generación , el costo de la secuenciación se ha desplomado y el número de genomas y exomas humanos secuenciados cada año está aumentando drásticamente. [7] A partir de 2017[actualizar], el costo de una secuencia de genoma completa de calidad es de $ 1,000 o menos. [8] Si la proporción de aproximadamente 20 variantes de secuencia de ADN por gen [3] se mantiene en todo el genoma (con aproximadamente 20.000 genes), eso significa que cada persona que elija secuenciar su genoma recibirá casi medio millón de variantes de Importancia desconocida. Para ayudar a las personas a comprender el significado de todas estas variantes, la clasificación es un primer paso.
Clasificación
En 2015, el Colegio Estadounidense de Genética y Genómica Médica (ACMG), la Asociación de Patología Molecular (AMP) y el Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP) publicaron una tercera revisión de sus directrices sobre interpretación de variantes en los trastornos mendelianos . [1] La publicación recomendaba las siguientes categorías: patógeno , probablemente patógeno , significado incierto , probablemente benigno y benigno . Esta guía es uno de los muchos recursos publicados por la ACMG con la esperanza de mejorar la estandarización de la interpretación de variantes y los informes. [1] [9] [10] [11] [12]
A partir de 2020[actualizar], sigue habiendo una participación limitada de las agencias federales para regular la validez clínica (precisión) y la utilidad (riesgos y beneficios) de las pruebas genéticas. [13] [14] [15] La interpretación y clasificación de las variantes es notablemente subjetiva, ya que los laboratorios desarrollaron sus propios criterios antes de las directrices ACMG-AMP. [10] [11] [16] Esta subjetividad es aún más problemática cuando hay evidencia de que la significación variante cambia con el tiempo. [15] Debido a la falta de coherencia en las pautas oficiales, la comunidad de genómica tiene dificultades para categorizar de manera eficiente las variantes genéticas. [11] [17] [18]
Patógeno
Esta categoría es para variantes que están bien documentadas como causantes de enfermedades.
Probablemente patógeno
Esta categoría es para variantes en las que la evidencia es convincente, pero no definitiva, para causar una enfermedad.
Significado incierto
Esta categoría es para variantes en las que existe una importancia clínica desconocida o contradictoria. Se necesitan pruebas adicionales para determinar si la variante es causante de una enfermedad en particular.
Probablemente benigno
Esta categoría es para variantes que no son causantes de una enfermedad.
Benigno
Esta categoría es para variantes que no son causantes de una enfermedad. Las variantes benignas generalmente se ven previamente en frecuencias más altas y el análisis in silico predice un efecto benigno sobre la proteína codificada.
Limitaciones de las clasificaciones
Menos del 5% del genoma humano codifica proteínas y el resto está asociado con moléculas de ARN no codificantes , secuencias de ADN reguladoras , LINE , SINE , intrones y secuencias para las que aún no se ha determinado ninguna función . [6] Por lo tanto, solo una pequeña fracción de los casi medio millón de VUS que se espera que se identifiquen mediante la secuenciación del genoma completo se puede clasificar en las 5 categorías anteriores, lo que deja al paciente casi tan desinformado sobre sus variantes como lo hubiera estado sin esta informacion.
La mayoría de las secuencias de bases que regulan la expresión génica se encuentran fuera de las secuencias codificantes de proteínas, ya sea dentro de intrones o fuera de genes en regiones intergénicas . Los cambios en esas regiones reguladoras pueden conducir a la disfunción de uno o más genes y producir efectos fenotípicos que pueden ser relevantes para la salud y la función. [19]
Un ejemplo de una variante de un potenciador intergénico es el que se asocia con el color del cabello rubio en los europeos del norte. La variante en un potenciador del gen KITLG provoca solo un 20% de cambio en la expresión génica, pero provoca el aclaramiento del cabello. [19] [20]
Un ejemplo de un VUS intrónico que controla la expresión génica es el SNP que se encuentra en un intrón del gen FTO . El gen FTO codifica la masa grasa y la proteína asociada a la obesidad, y los estudios de asociación de todo el genoma demostraron que el SNP (o VUS) que se encuentra en su intrón está asociado con un mayor riesgo de obesidad y diabetes . La suposición inicial fue que esta mutación estaba regulando incorrectamente la FTO para causar el riesgo de enfermedad. Sin embargo, más tarde se demostró que la variante intrónica regulaba de hecho el gen IRX3 distante y no el gen FTO. [21] Ese es solo un ejemplo de lo difícil que puede ser determinar la importancia de un VUS incluso cuando muchos laboratorios de investigación se centran en él, e ilustra que los médicos no pueden interpretar de manera confiable los resultados genéticos que no han sido completamente aclarados por investigaciones previas. .
Aplicaciones
El número de informes VUS hace que sea imposible mencionar todos esos informes. Para dar una idea de algunas aplicaciones en un campo, quizás sea de mayor interés centrarse en el cáncer de mama. Recuerde, esta es solo una fracción de la información disponible en todo el mundo sobre los informes VUS relacionados con el cáncer de mama y, como siempre, sus resultados pueden variar.
En un estudio estadounidense de 2009 de más de 200 mujeres que recibieron informes BRCA VUS y fueron encuestadas durante un año a partir de entonces, la angustia por el resultado persistió durante todo el año. [22]
Una encuesta de 2012 sobre los resultados de los pacientes en los Países Bajos encontró que, después del asesoramiento genético para BRCA VUS, los pacientes percibían que tenían riesgos de cáncer diferentes a los que les habían explicado los asesores genéticos, y que esta percepción errónea influía en las decisiones sobre procedimientos médicos radicales. [23]
En un estudio de 2015 en el Reino Unido, donde los BRCA VUS ocurren en el 10-20% de las pruebas, el 39% de los especialistas en cáncer de mama que participaron en el estudio no sabían cómo explicar un informe de VUS a un paciente sin antecedentes familiares, y 71 % no estaban seguros de las implicaciones clínicas de los informes de las pruebas. [24]
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
- Craig Venter analiza el impacto del proyecto del genoma humano: Del diseño de la vida a la prolongación de la vida sana - J. Craig Venter (UCTV Publicado el 25 de enero de 2017)
- Cuando los resultados salen del laboratorio: desafíos prácticos asociados con las pruebas genéticas de la línea germinal en la atención del cáncer (UWTV publicado el 30 de enero de 2017)