Los canales de aniones regulados por volumen ( VRAC ) son cruciales para la regulación del tamaño celular al transportar iones de cloruro y varios osmolitos orgánicos , como taurina o glutamato , a través de la membrana plasmática , [1] y esa no es la única función que estos canales han tenido. vinculado a. Algunas investigaciones también han sugerido que los VRAC también pueden ser permeables al agua. [2]
La regulación del volumen celular es necesaria no solo como prevención contra la hinchazón o la contracción causada por un cambio en el entorno celular, sino también a lo largo de todas las etapas de la vida de una célula. El cambio del volumen de una célula, ya sea hinchazón o encogimiento, generalmente ocurre sin cambios importantes, como la inserción exocítica o la recuperación endocítica de la membrana plasmática. [1] En cambio, la regulación del volumen se produce principalmente a través del transporte de potasio, sodio, cloruro y osmolitos orgánicos a través de la membrana. [1] Las ramificaciones de las células que no pueden regular el tamaño de su volumen en relación con sus entornos son grandes, ya que la hinchazón conduce a la lisis , y la contracción conduce finalmente de la deshidratación a la apoptosis . [3] El papel específico que juegan los VRAC en la regulación del volumen celular es específicamente la disminución del volumen regulador (RVD) de las células. [1]
La investigación de los VRAC ha llevado a algunos a concluir que se expresan ampliamente en células de mamíferos y que incluso pueden expresarse de manera ubicua. [4] También se ha demostrado que los VRAC participan en procesos celulares fundamentales distintos de la regulación básica del volumen, como la proliferación celular , la migración y la apoptosis . [5] [6]
Estructura y mecanismo
Aunque la comunidad científica conoce los VRAC desde hace mucho tiempo, [7] solo se ha descubierto recientemente cuál es la composición molecular de los canales. Se componen de LRRC8 proteína heterómeros , de los cuales hay cinco variaciones. [8] Sin embargo, se desconoce la composición específica de LRRC8A , LRRC8B , LRRC8C , LRRC8D y LRRC8E necesaria para un VRAC que funcione correctamente. LRRC8A solo puede formar un VRAC hexámero, para el cual se ha determinado la estructura cyro-EM en sus versiones de ratones y humanos. [9] [10] [11]
La investigación también ha demostrado que las variaciones en la composición de las subunidades conducen a variaciones en la capacidad de los VRAC para transportar ciertos metabolitos . [12] Por ejemplo, la subunidad LRRC8D que participa en la composición de VRAC se ha asociado en gran medida con el transporte de taurina junto con fármacos específicos contra el cáncer. [12] Debido a experimentos como este, sabemos que es probable que las proteínas LRRC8 también creen el poro VRAC.
En cuanto a un mecanismo para los VRAC, investigaciones recientes han sugerido que se activan cuando hay una reducción de la fuerza iónica intracelular, lo que implica que los VRAC también pueden actuar como sensores y como afectadores de la regulación del volumen celular. [13] Sin embargo, los investigadores no han podido encontrar ningún mecanismo de señalización intracelular que desempeñe un papel dominante en la activación de VRAC. [3]
La porción transmembrana de las proteínas LRRC8 es similar a la de Pannexins . [14]
Funciones en las neuronas
Los VRAC son cruciales para el transporte no solo de cloruro, sino también de taurina , glutamato y aspartato . [3] [1] Estos osmolitos orgánicos son importantes para algo más que la regulación del volumen celular, ya que también son muy cruciales para la señalización extracelular. Para preparar el escenario para el papel de los VRAC en la señalización extracelular, debemos discutir algunas consecuencias que tiene la liberación de glutamato y taurina de los VRAC en las neuronas circundantes, respectivamente.
Para el glutamato , cuando se liberan neurotransmisores excitadores y se activan los canales en las neuronas circundantes , se produce una despolarización hiperactiva y un aumento de los iones de calcio y, finalmente, la apoptosis celular . [3] Esto generalmente se llama excitotoxicidad y normalmente resulta en inflamación neuronal. [6] Es muy probable que la liberación de osmolitos orgánicos de los VRAC como respuesta a esta hinchazón y afluencia de iones ayude a prevenir el estallido de la neurona , ya que la liberación de compuestos inorgánicos de una célula solo se ha asociado con una disminución del volumen celular de alrededor del 20-30%. [15] Sin embargo, además de la prevención de la lisis de la neurona, la liberación de taurina y glutamato también continuará propagando el efecto de excitotoxicidad en las neuronas vecinas . Las células más relevantes para estudiar con respecto al papel de los VRAC y la reacción a la excitotoxicidad son los astrocitos . Esto se debe a su papel como promotores de la comunicación neuronal en el cerebro, al hecho de que se ha demostrado que contienen VRAC y al hecho de que se han encontrado en estado inflamado en respuesta a patologías relacionadas con la excitotoxicidad . [3] Como hemos dicho, el aumento de la estimulación en una neurona produce excitotoxicidad , y el glutamato es uno de los neurotransmisores que en exceso podría provocar esta respuesta neuronal. Son muchas las patologías que se atribuyen a esta respuesta celular, como el ictus y la hipoglucemia, entre otras. [16] Como ejemplo, algunos estudios han encontrado que la activación celular VRAC de los astrocitos podría estar asociada con aumentos relacionados con el accidente cerebrovascular en sustancias como el ATP . [17] Los experimentos han encontrado que los inhibidores de VRAC fueron capaces de disminuir la liberación relacionada con el accidente cerebrovascular de neurotransmisores excitadores en el cerebro; [6] lo que significa que los VRAC probablemente se activan por el aumento de ATP celular y otras moléculas en los astrocitos , y la liberación de glutamato por estas células hace que las neuronas que las rodean se despolaricen, aumenten su concentración de iones calcio y sufran apoptosis . [6]
El otro osmolito orgánico asociado con los VRAC, la taurina , también tiene muchas funciones de señalización extracelular. Específicamente, se cree que la liberación de taurina de la glía por los VRAC está relacionada con la regulación del volumen sistémico en el núcleo supraóptico osmosensible (SON). [18] Al principio, los investigadores pensaron que las neuronas encontradas en SON no podían someterse a RVD, pero luego se descubrió que finalmente desarrollan una corriente de iones de cloruro después de un cierto período de tiempo. [18] Los astrocitos se estudiaron de nuevo en relación con este descubrimiento, y encontraron que las células responden fácilmente a un entorno hipertónico liberando taurina a través de canales similares a VRAC. [18] A su vez, la taurina activa los canales de cloruro del receptor de glicina en las neuronas SON vecinas, lo que hace que se hiperpolaricen . [18] Dado que las neuronas SON se encogen y despolarizan en un ambiente hipertónico , [18] esta interacción entre los astrocitos actúa como un inhibidor de la secreción de vasopresina por SON.
Con base en estos estudios realizados sobre el papel de los VRAC tanto en condiciones de excitotoxicidad como en la regulación del núcleo supraóptico osmosensible (SON), existen grandes implicaciones para la influencia real que este canal tiene en la actividad neuronal diaria. Es probable que los VRAC desempeñen un papel importante en la regulación neuronal; sin embargo, es difícil para los investigadores delimitar el alcance de sus efectos. Otro aspecto importante de las neuronas a tener en cuenta es que los cotransportadores de potasio y cloruro (KCC) son otras proteínas que también forman parte del proceso de RVD y se activan cuando las células experimentan inflamación. [3] [1] Es importante tener esto en cuenta porque los VRAC no son las únicas moléculas presentes que ayudan en la regulación del volumen celular, y una investigación reciente ha demostrado que la probabilidad de que estos dos canales funcionen de manera cooperativa es alta. [3]
Conexiones médicas
Además de las conexiones presentadas en la discusión de los muchos roles de los VRAC en las neuronas , la investigación ha demostrado que la contracción celular precede en gran medida a la muerte celular (conocida como AVD - disminución del volumen apoptótico), [19] y ha habido investigaciones que han demostrado que los VRAC juega un papel en este proceso. [5] Es probable que la inhibición de la contracción celular esté relacionada con inhibidores de los VRAC o con la alteración general de las proteínas LRRC8. [5] [19] Esta inhibición o alteración finalmente conduce a la inhibición de la apoptosis inducida por fármacos . Por lo tanto, los VRAC podrían desempeñar un papel en la resistencia a los medicamentos en ciertos tipos de cáncer.
Genes relacionados
- LRRC8A
- LRRC8B
- LRRC8C
- LRRC8D
- LRRC8E
Referencias
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