La hipofosfatemia ligada al cromosoma X ( XLH , por sus siglas en inglés) es una forma dominante de raquitismo (u osteomalacia ) ligada al cromosoma X que se diferencia de la mayoría de los casos de raquitismo en que los suplementos de vitamina D no lo curan. Puede causar deformidades óseas, incluyendo baja estatura y genu varum (piernas arqueadas). Se asocia a una mutación en la secuencia del gen PHEX (Xp.22) y posterior inactividad de la proteína PHEX. [2] Las mutaciones de PHEX conducen a un nivel circulante (sistémico) elevado de la hormona FGF23 que da como resultado una pérdida renal de fosfato, [3]y niveles elevados locales (en la matriz extracelular de huesos y dientes) de la proteína osteopontina que inhibe la mineralización/calcificación. [4] [5] Estos dos mecanismos subyacentes contribuyen a la fisiopatología de la XLH que conduce a huesos y dientes blandos (hipomineralización, osteomalacia/odontomalacia). [6] [7] [8] La prevalencia de la enfermedad es de 1 en 20.000. [9]
La hipofosfatemia ligada al cromosoma X puede agruparse con el raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante en términos generales como raquitismo hipofosfatémico . El raquitismo hipofospatémico está asociado con al menos otras nueve mutaciones genéticas. [10] El manejo clínico del raquitismo hipofospatémico puede diferir según las mutaciones específicas asociadas con un caso individual, pero los tratamientos están dirigidos a elevar los niveles de fosfato para promover la formación normal de hueso. [11]
Los síntomas más comunes de XLH afectan los huesos y los dientes, causando dolor, anomalías y osteoartritis . Los síntomas y signos pueden variar entre niños y adultos y pueden incluir:
XLH está asociado con una mutación en la secuencia del gen PHEX , ubicado en el cromosoma X humano en la ubicación Xp22.2-p22.1. [1] [2] [21] La proteína PHEX regula otra proteína llamada factor de crecimiento de fibroblastos 23 (producida a partir del gen FGF23). El factor de crecimiento de fibroblastos 23 normalmente inhibe la capacidad de los riñones para reabsorber fosfato en el torrente sanguíneo. Las mutaciones genéticas en PHEX impiden que regule correctamente el factor de crecimiento de fibroblastos 23. La hiperactividad resultante de FGF-23 reduce la hidroxilación de vitamina D 1α y la reabsorción de fosfato por los riñones, lo que lleva a la hipofosfatemia y las características relacionadas del raquitismo hipofosfatémico hereditario. [22]También en XLH, donde la actividad enzimática de PHEX está ausente o reducida, la osteopontina [23] , una proteína de sustrato secretada inhibidora de la mineralización que se encuentra en la matriz extracelular del hueso [24], se acumula en el hueso (y los dientes) para contribuir a la osteomalacia (y odontomalacia) como se muestra en el homólogo de ratón (Hyp) de XLH y en pacientes con XLH. [25] [26] [27] Bioquímicamente en la sangre, la XLH se reconoce por hipofosfatemia y un nivel inapropiadamente bajo de calcitriol (1,25-(OH) 2 vitamina D 3 ). Los pacientes a menudo tienen las piernas arqueadas o las rodillas golpeadas, por lo que normalmente no pueden tocar las rodillas y los tobillos al mismo tiempo. [cita necesaria ]
El trastorno se hereda de forma dominante ligada al cromosoma X. [1] [2] Esto significa que el gen defectuoso responsable del trastorno (PHEX) está ubicado en el cromosoma X, y solo una copia del gen defectuoso es suficiente para causar el trastorno cuando se hereda de un padre que tiene el trastorno. Los machos son normalmente hemicigotos para el cromosoma X, con una sola copia. Como resultado, los trastornos dominantes ligados al cromosoma X suelen mostrar una mayor expresividad en los hombres que en las mujeres. [ cita requerida ]
Como el cromosoma X es uno de los cromosomas sexuales (el otro es el cromosoma Y ), la herencia ligada al X está determinada por el sexo del padre que porta un gen específico y, a menudo, puede parecer compleja. Esto se debe a que, por lo general, las mujeres tienen dos copias del cromosoma X y los hombres tienen solo una copia. La diferencia entre los patrones de herencia dominante y recesivo también desempeña un papel en la determinación de las posibilidades de que un niño herede un trastorno ligado al cromosoma X de sus padres. [ cita requerida ]