La inactivación del cromosoma X sesgado ( inactivación X sesgada ) ocurre cuando la inactivación X de un cromosoma X se favorece sobre el otro, lo que lleva a un número desigual de células con cada cromosoma inactivado. Por lo general, se define como un alelo que se encuentra en el cromosoma X activo en más del 75% de las células, y el sesgo extremo es cuando más del 90% de las células han inactivado el mismo cromosoma X. [1] [2] Puede ser causada por inactivación primaria no aleatoria, ya sea por casualidad debido a un grupo de células pequeñas o dirigida por genes, o por inactivación secundaria no aleatoria, que ocurre por selección .
La inactivación del cromosoma X ocurre en las mujeres para proporcionar una compensación de dosis entre los sexos. Si las mujeres mantuvieran activos ambos cromosomas X, tendrían el doble de genes X activos que los hombres, que solo tienen una copia del cromosoma X. Aproximadamente en el momento de la implantación embrionaria , uno de los dos cromosomas X en cada célula del embrión femenino se selecciona al azar para inactivación. Luego, las células experimentan cambios transcripcionales y epigenéticos para garantizar que esta inactivación sea permanente (como la metilación y la modificación en cuerpos de Barr ). Toda la progenie de estas células iniciales mantendrá la inactivación del mismo cromosoma, lo que dará como resultado un patrón de mosaico fenotípico de células en las hembras [1], aunque no un mosaico genotípico .
La mayoría de las mujeres tendrán algunos niveles de sesgo. Es relativamente común en mujeres adultas; alrededor del 35% de las mujeres tienen una proporción sesgada superior a 70:30, y el 7% de las mujeres tiene una proporción sesgada extrema de más de 90:10. [3] Esto es de importancia médica, debido al potencial de expresión de genes de enfermedades presentes en el cromosoma X que normalmente no se expresan debido a la inactivación aleatoria de X.
Causas
Inactivación primaria no aleatoria
La inactivación de X no aleatoria conduce a una inactivación de X sesgada. La inactivación de X no aleatoria puede ser causada por casualidad o dirigida por genes. Si el grupo inicial de células en el que se produce la inactivación de X es pequeño, el azar puede provocar que se produzca un sesgo en algunos individuos al hacer que una mayor proporción del grupo celular inicial inactive un cromosoma X. Una reducción en el tamaño de este grupo de células inicial aumentaría la probabilidad de que se produzca un sesgo. [1] [4] Este sesgo puede ser heredado por las células de la progenie o incrementado por la selección secundaria.
Se ha descubierto que el gen del elemento controlador del cromosoma X (Xce) en ratones influye en el sesgo mediado genéticamente. Se desconoce si un gen similar juega un papel en la inactivación del X humano, aunque un estudio de 2008 encontró que la distorsión en los humanos es causada principalmente por eventos secundarios más que por una tendencia genética. [1]
Existe una tasa de concordancia mucho más alta en gemelos genéticamente idénticos (monocigóticos) en comparación con gemelos no idénticos (dicigóticos), lo que sugiere una fuerte aportación genética. Sin embargo, existía una diferencia del 10% en el sesgo de gemelos genéticamente idénticos, por lo que hay otros factores que contribuyen fuera de la genética. Es difícil identificar la inactivación primaria no aleatoria en humanos, ya que la selección celular temprana ocurre en el embrión. La mutación y la impronta del gen XIST , una parte del centro de inactivación de X, pueden provocar sesgos. Esto es raro en humanos. [ cita requerida ]
Xce
La inactivación de X sesgada en ratones está controlada por el gen Xce en el cromosoma X. Xce actúa en cis , lo que significa que actúa sobre el cromosoma desde el que se transcribió. [4] Hay cuatro alelos de Xce, etiquetados a , b , c y d . Cada alelo tiene una probabilidad diferente de inactivación, con a < b < c < d , donde d es el más probable de permanecer activo y a es el menos probable. Las diferencias de fuerza entre los cuatro alelos probablemente se deban a variaciones en el número de sitios de unión para un actor crucial en la inactivación. El transfactor específico no se conoce actualmente.
Las células de ratón homocigóticas tendrán niveles aproximadamente iguales de inactivación debido a que ambos alelos tienen la misma probabilidad de inactivarse. Por ejemplo, un ratón con el genotipo dd tendrá una tasa de inactivación muy cercana a 50:50. Los heterocigotos experimentarán mayores niveles de sesgo debido a la diferente probabilidad de inactivación de los dos alelos. Una célula de ratón con el genotipo XCE ad tendrá un número mayor de la una -Sacar que d -Sacar X cromosomas inactivada, ya que el d -Sacar X cromosoma es menos probable que se inactivado. [5]
Hay dos teorías sobre el mecanismo que usa Xce para afectar la inactivación. La primera es que las diferencias genómicas en los alelos Xce alteran la secuencia del ARN largo no codificante que es una parte integral de la inactivación del cromosoma X. El segundo es que Xce actúa como un sitio de unión para los factores de dosificación que afectarán el gen XIST y la expresión de Tsix (ARN largos no codificantes involucrados en la inactivación del cromosoma X). [5]
Padre de origen
El sesgo también puede verse influido por el efecto del padre de origen, en el que el sesgo se inclina hacia el cromosoma X materno o paterno. [5] Los estudios han sugerido un gen o genes ligados al cromosoma X que controlan este efecto, pero aún no se ha identificado el gen exacto. [6]
Un estudio de 2010 encontró una expresión insuficiente, pequeña pero significativa, del cromosoma X paterno en ratones. El tejido extraembrionario inactiva preferentemente el cromosoma X paterno. [2] Los marsupiales siempre inactivarán el cromosoma X paterno, en un proceso llamado impronta . [7] Los investigadores plantearon la hipótesis de un vínculo entre la ligera preferencia por la inactivación del X paterno en el tejido de los ratones y la preferencia por el tejido extraembrionario y los marsupiales. Puede haber una marca epigenética conservada que impulse esta preferencia. [2]
Mutaciones del promotor
También pueden surgir patrones de inactivación sesgados debido a mutaciones que cambian la cantidad de guanina en el promotor Xist. El gen Xist es responsable de inactivar el cromosoma X del que se transcribe. La inactivación del cromosoma X en general está influenciada por el número de nucleótidos que contienen guanina en el promotor Xist, aunque generalmente la inactivación sigue un patrón aleatorio. Sin embargo, puede ocurrir una mutación rara en la que un residuo de citosina se convierte en guanina en el promotor Xist. Se ha planteado la hipótesis de que la mutación provoca un cambio en la transcripción Xist o en los niveles de transcripción producida, lo que hace que la célula diferencie entre los dos cromosomas X y que el cromosoma con la mutación se inactive preferentemente. El mecanismo no se ha aclarado completamente en este momento, aunque la investigación apunta hacia una disminución de la actividad del promotor como resultado de que la mutación es una parte importante del proceso. [8]
Sesgo secundario
El sesgo secundario ocurre cuando una mutación ligada al cromosoma X afecta la proliferación o supervivencia celular. Si una mutación en un cromosoma X afecta negativamente la capacidad de una célula para proliferar o sobrevivir, terminará habiendo una mayor proporción de células con el otro cromosoma X activo. Esta selección de un cromosoma X puede variar entre los tipos de tejido, ya que depende del gen específico y su actividad en el tejido, y las células que se dividen rápidamente dan a los procesos de selección más tiempo para funcionar. Las células sanguíneas , por ejemplo, tienden a tener las tasas más altas de sesgo debido a la tasa de división y reemplazo extremadamente alta dentro del cuerpo humano. [9] La fuerza de la selección también puede variar según el gen que se esté seleccionando, por lo que el sesgo puede ocurrir a diferentes velocidades y en diferentes grados. [1] [4]
La selección secundaria tiende a provocar un aumento de la desviación con la edad. Esto se debe principalmente a un intervalo más largo en el que la presión selectiva tiene espacio para actuar. [9] El sesgo todavía se observa en los niños pequeños, pero con una frecuencia más baja y en niveles menos extremos en la mayoría de los casos. [2]
Significación clínica
La inactivación de X sesgada tiene importancia médica debido a sus impactos en las enfermedades ligadas al X. El sesgo del cromosoma X tiene la capacidad de amplificar enfermedades en el cromosoma X. En las mujeres de tipo salvaje, las enfermedades recesivas en el cromosoma X a menudo no se expresan debido al proceso de inactivación aproximadamente uniforme, que evita que los alelos mutados se expresen en gran medida. Sin embargo, la inactivación sesgada puede conducir a una expresión más grave de la enfermedad.
El alelo enfermo ligado al cromosoma X también puede causar una fuerte selección en un heterocigoto de las células con el alelo enfermo en el cromosoma inactivo. Por lo tanto, una fuerte desviación en los miembros femeninos de una familia puede sugerir que son portadoras de una enfermedad ligada al cromosoma X.
Predisposición al cáncer
También se ha encontrado que la inactivación de X sesgada se correlaciona con una tasa más alta de cáncer de ovario , aunque se desconoce el mecanismo detrás de esto. Un estudio de 2013 también encontró que la inactivación de X sesgada es un factor que predispone a las personas a los carcinomas de esófago . [10] Se ha postulado que la inactivación de X sesgada podría conducir a una disminución en la expresión de genes supresores de tumores ligados al X en un individuo que también tiene una mutación de la línea germinal en el cromosoma expresado. Esto haría que el gen de ese cromosoma se sub-expresara, lo que haría más difícil que las células se regularan adecuadamente. Otros investigadores han sostenido que tal mutación conduciría a tasas más altas de cáncer entre las hembras de tipo salvaje, ya que aproximadamente la mitad de las células no expresarían el gen debido a la inactivación aleatoria. También se vería una mayor tasa de cáncer en los hombres con la mutación. En cambio, los investigadores propusieron que la causa del cáncer y la inactivación sesgada podrían ser eventos separados, o ambos ser causados por una fuente desconocida. [4]
Síndrome de Rett
El síndrome de Rett es un trastorno genético causado por una mutación del gen MECP2 en el cromosoma X. La enfermedad se presenta principalmente en mujeres e implica movimientos repetitivos de las manos, convulsiones frecuentes y pérdida de la capacidad vocal y, a veces, de la motricidad. Las mujeres con una copia del alelo mutado muestran síntomas de retraso mental severo. Se han descrito portadores asintomáticos y pacientes con síntomas muy leves, que pueden presentar inactivación de X sesgada que favorece la inactivación del alelo mutado. Los portadores asintomáticos pueden transmitir el alelo mutado a sus hijas, quienes pueden mostrar síntomas completos si no se produce un sesgo. La mayoría de los casos de síndrome de Rett no muestran sesgos. [11]
Autoinmunidad
La inactivación de X sesgada se ha correlacionado con varias enfermedades autoinmunes , incluida la enfermedad tiroidea autoinmune (ETA) y la esclerodermia . La enfermedad tiroidea autoinmune es una enfermedad que afecta a la glándula tiroides . El sistema inmunológico de quienes padecen la afección reconoce la tiroides como extraña y la ataca, provocando su atrofia . Las mujeres tienen una predisposición a la enfermedad y las investigaciones indican que esto podría deberse en parte a una inactivación de X sesgada. Se descubrió que cuando se examinaron los gemelos con la enfermedad, la prevalencia de sesgo fue superior al 30% en comparación con el 11% en el grupo de control de mujeres de tipo salvaje, lo que indica que el sesgo del cromosoma X posiblemente podría estar involucrado en la causa de la afección. . [12] [13] También se han observado resultados similares en la esclerodermia, que implica el endurecimiento de la piel y los órganos internos. Se encontraron niveles de sesgo en el 64% de los pacientes informativos, en comparación con solo el 8% del grupo de control, lo que también indica una fuerte correlación y una posible causa. El mecanismo detrás de ambas condiciones no está claro en este momento. [14]
Autismo
Los niveles más altos de inactivación del cromosoma X sesgado se han correlacionado con casos de autismo en mujeres. El 33% de las mujeres autistas en un estudio tenían niveles extremos de sesgo, y solo el 11% del control de tipo salvaje tenía niveles extremos de sesgo. El estudio también reveló que las madres de las hijas autistas con sesgo también tenían niveles significativos de sesgo, lo que indica un mayor nivel de heredabilidad en comparación con la población de tipo salvaje. La razón detrás de esto se desconoce actualmente, ya que no se detectaron mutaciones en el promotor Xist . [15]
síndrome de Klinefelter
Se encontró que los pacientes de Klinefelter 47, XXY y 48, XXYY tenían niveles del cromosoma X significativamente sesgados en el 31% de los pacientes examinados, y los investigadores predijeron que este sesgo podría ser responsable de las deficiencias y anomalías mentales presentes. Las diferentes formas de la enfermedad también mostraron una activación preferencial hacia el cromosoma X materno o paterno. Esto podría indicar que los efectos de los padres de origen, como la impronta, podrían estar involucrados con la distorsión del cromosoma X. [dieciséis]
Metabolismo
La enfermedad por almacenamiento de glucógeno ligado al cromosoma X (GSD IXa) es un trastorno metabólico que normalmente solo se observa en los hombres debido al patrón de herencia ligado al cromosoma X. Dado que las mujeres son modelos de mosaico en lo que respecta a la expresión genética, tienden a enmascarar las mutaciones ligadas al cromosoma X utilizando la otra X para compensar. La inactivación de X sesgada que da como resultado la expresión del cromosoma X defectuoso puede causar que las mutaciones ligadas al X se expresen en las mujeres. [17]
El problema que ocurre en IXa es un defecto en la fosforilasa b quinasa (PHK). PHK activa la glucógeno fosforilasa , que es una enzima clave para movilizar la glucosa del glucógeno almacenado, a través de la fosforilación . El glucógeno es la unidad de almacenamiento de polímero de glucosa en el cuerpo. Cuando el cuerpo requiere energía, puede usar enzimas como PHK para descomponer el glucógeno en glucosa para que el cuerpo la use. Algunos síntomas de la enfermedad son niveles alterados de glucosa en sangre, cetoacidosis , retraso del crecimiento o distensión hepática. [17]
Abortos espontáneos recurrentes
La inactivación sesgada del cromosoma X se ha relacionado con abortos espontáneos en el pasado. La pérdida recurrente del embarazo se puede definir como dos o tres embarazos perdidos consecutivos dentro de los cinco meses. En la mayoría de los casos, la pérdida del embarazo se puede atribuir a problemas genéticos, hormonales, anatómicos e inmunológicos. Sin embargo, todavía hay alrededor del 50% de los casos sin una causa conocida. [18] Un estudio planteó la hipótesis de que la inactivación de X sesgada puede desempeñar un papel en estos abortos espontáneos. Sin embargo, un estudio de 2003 encontró que no había una correlación significativa entre los abortos espontáneos y la inactivación de X sesgada, con solo el 6.6% de los pacientes mostrando una desviación significativa en comparación con la tasa de 3.9% en el grupo de control. También afirmó que había habido una falta de control por sesgo relacionado con la edad en estudios similares y concluyó que es poco probable que la inactivación de X sesgada influya en los abortos espontáneos recurrentes. [19]
Estudiar la inactivación de X sesgada
Para estudiar la inactivación sesgada del cromosoma X, debe haber una diferencia detectable entre los dos cromosomas parentales. Esta diferencia, o polimorfismo , permitirá la detección de qué cromosoma está activo en la célula, por lo que se puede determinar una proporción de inactivación. A menudo, los niveles de metilación del ADN inactivo se detectan para identificar el cromosoma inactivo. Se seleccionan los loci que se sabe que son polimórficos dentro de la población humana. Los ensayos que detectan el nivel de metilación del trinucleótido CAG altamente polimórfico en el extremo 5 'del gen del receptor de andrógenos se utilizan a menudo en estudios de inactivación de X asimétricos. Otros loci usados incluyen fosfoglicerato quinasa, hipoxantina fosforribosil transferasa y el locus DXS255. [1] Si estos loci contienen metilación pesada, indica que el cromosoma está inactivo.
A principios del siglo XXI, la detección de proporciones pasó a métodos más directos mediante el uso de ARNm o niveles de proteínas y la secuenciación del exoma completo . Con la excepción de los genes escapados, solo el cromosoma X activo transcribirá el ARNm y producirá proteínas. [9] La secuenciación del exoma proporciona un conjunto de datos que muestra las secuencias diana, dando una indicación de las regiones codificantes de proteínas relacionadas con la enfermedad. La secuenciación de ARNm se usa luego en estas regiones para enfocarse en el cromosoma X y encontrar polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que están asociados con la enfermedad. Estos SNP son genotipados y rastreados hasta el contribuyente parental para calcular la proporción de inactivación, en función de la cantidad de información genética que cada padre donó y la cantidad de cada alelo parental que se expresa. Estos niveles de expresión pueden dar una mayor comprensión de la causa fundamental de las enfermedades observadas por la inactivación de X sesgada. [20]
Problemas potenciales
Hay varios factores que deben tenerse en cuenta al estudiar la inactivación de X sesgada. Los genes escapados son los que se encuentran en el cromosoma X inactivo pero aún se expresan; este gen en particular se expresará a partir de ambos cromosomas. Se estima que el 25% de los genes escapan a la inactivación. [2] Los genes utilizados para estudiar la desviación deben seleccionarse cuidadosamente para garantizar que no escapen a la inactivación, ya que no mostrarán ningún patrón desviado.
Un patrón sesgado podría ser más común en las mujeres afectadas que en las no afectadas. [2] Esto debe tenerse en cuenta al estudiar enfermedades ligadas al cromosoma X. Debido a la naturaleza aleatoria de la inactivación, las mujeres pueden tener una inactivación sesgada debido a la simple probabilidad estadística. Esto hace que sea difícil determinar cuándo la relación está anormalmente sesgada. Además, la activación sesgada también se puede localizar en linajes celulares específicos. Por ejemplo, una mujer podría tener una activación sesgada en sus células T pero no en las células B, lo que a su vez requiere un trabajo de análisis profundo y líneas celulares de control adecuadas para garantizar un diagnóstico adecuado. [21]
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