Ximelagatran ( Exanta o Exarta , H 376/95) es un anticoagulante que se ha investigado ampliamente como un reemplazo de la warfarina [1] que superaría los problemas dietéticos , de interacción farmacológica y de monitoreo asociados con la terapia con warfarina. En 2006, su fabricante AstraZeneca anunció que retiraría las solicitudes pendientes de aprobación de comercialización después de los informes de hepatotoxicidad.(daño hepático) durante los ensayos e interrumpir su distribución en los países en los que se había aprobado el fármaco (Alemania, Portugal, Suecia, Finlandia, Noruega, Islandia, Austria, Dinamarca, Francia, Suiza, Argentina y Brasil). [2]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Exanta |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral ( tabletas ) |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 20% |
Metabolismo | a melagatran |
Vida media de eliminación | 3-5 horas |
Excreción | Renal (80%) |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 24 H 35 N 5 O 5 |
Masa molar | 473.574 g · mol −1 (429 g / mol después de la conversión) |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Método de acción
El ximelagatrán, un inhibidor directo de la trombina , [3] fue el primer miembro de esta clase que se puede tomar por vía oral. Actúa únicamente inhibiendo las acciones de la trombina . Se toma por vía oral dos veces al día y el intestino delgado lo absorbe rápidamente . El ximelagatrán es un profármaco que se convierte in vivo en el agente activo melagatrán. Esta conversión tiene lugar en el hígado y en muchos otros tejidos mediante hidrólisis y deshidroxilación (reemplazando los grupos etilo e hidroxilo por hidrógeno ).
Usos
Se esperaba que el ximelagatrán reemplazara a la warfarina y, en ocasiones, a la aspirina y la heparina en muchos entornos terapéuticos, incluida la trombosis venosa profunda , la prevención de la tromboembolia venosa secundaria y las complicaciones de la fibrilación auricular como el accidente cerebrovascular. La eficacia del ximelagatrán para estas indicaciones ha sido bien documentada, [4] [5] [6] excepto para la fibrilación auricular no valvular.
Una ventaja, según los primeros informes de su fabricante, era que podía tomarse por vía oral sin ningún control de sus propiedades anticoagulantes. Esto lo habría diferenciado de la warfarina y la heparina , que requieren el monitoreo del índice internacional normalizado (INR) y el tiempo parcial de tromboplastina (PTT), respectivamente. Una desventaja reconocida temprano fue la ausencia de un antídoto en caso de que se desarrolle una hemorragia aguda, mientras que la warfarina puede ser antagonizada por el concentrado de complejo de protrombina y / o la vitamina K y la heparina por el sulfato de protamina .
Efectos secundarios
En general, el ximelagatrán fue bien tolerado en las poblaciones del ensayo, pero una pequeña proporción (5-6%) desarrolló niveles elevados de enzimas hepáticas , lo que llevó a la FDA a rechazar una solicitud inicial de aprobación en 2004. El desarrollo posterior se interrumpió en 2006 a raíz de informes de hepatotoxicidad. El análisis posterior de los datos del estudio clínico de Fase 2 utilizando modelos de valores extremos (ver Teoría de valores extremos ) mostró que los niveles elevados de enzimas hepáticas observados en los estudios clínicos de Fase 3 podrían haberse predicho; si esto se hubiera sabido en ese momento, podría haber afectado las decisiones sobre el desarrollo futuro del compuesto. [7]
Aztrazeneca desarrolló una sustancia químicamente diferente pero farmacológicamente similar, AZD-0837 , para indicaciones similares. [2] Es un profármaco de un inhibidor reversible, competitivo y potente de la trombina libre y unida a fibrina llamado ARH0637 . [8] Se ha interrumpido el desarrollo de AZD-0837. Debido a una limitación identificada en la estabilidad a largo plazo del producto farmacéutico AZD-0837 de liberación prolongada, un estudio de seguimiento de ASSURE sobre la prevención del accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilación auricular no valvular se cerró prematuramente en 2010 después de 2 años. También hubo una mortalidad numéricamente más alta contra la warfarina. [9] [10] [11] En un ensayo de fase 2 para la FA, la concentración media de creatinina sérica aumentó en aproximadamente un 10% desde el inicio en pacientes tratados con AZD-0837, que regresó al inicio después de suspender el tratamiento. [12]
Referencias
- ^ Hirsh J, O'Donnell M, Eikelboom JW (julio de 2007). "Más allá de la heparina no fraccionada y la warfarina: avances actuales y futuros" . Circulación . 116 (5): 552–560. doi : 10.1161 / CIRCULATIONAHA.106.685974 . PMID 17664384 .
- ^ a b "AstraZeneca decide retirar Exanta" (Comunicado de prensa). AstraZeneca. 14 de febrero de 2006 . Consultado el 16 de julio de 2012 .
- ^ Ho SJ, Brighton TA (2006). "Ximelagatran: inhibidor directo de la trombina" . Vasc Health Risk Manag . 2 (1): 49–58. doi : 10.2147 / vhrm.2006.2.1.49 . PMC 1993972 . PMID 17319469 .
- ^ Eriksson, H; Wahlander K; Gustafsson D; Welin LT; Frison L; Schulman S; THRIVE Investigators (enero de 2003). "Un estudio de guía de dosis, controlado, aleatorizado del inhibidor de trombina directo oral ximelagatrán en comparación con la terapia estándar para el tratamiento de la trombosis venosa profunda aguda: THRIVE I". Revista de trombosis y hemostasia . 1 (1): 41–47. doi : 10.1046 / j.1538-7836.2003.00034.x . PMID 12871538 .
- ^ Francis CW, Berkowitz SD, Comp PC, Lieberman JR, Ginsberg JS, Paiement G, Peters GR, Roth AW, McElhattan J, Colwell CW Jr, EXULT A Study Group (octubre de 2003). "Comparación de ximelagatrán con warfarina para la prevención del tromboembolismo venoso después del reemplazo total de rodilla". Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 349 (18): 1703-1712. doi : 10.1056 / NEJMoa035162 . PMID 14585938 .
- ^ Schulman, S; Wåhlander K; Lundström T; Clason SB; Eriksson H; Investigadores de THRIVE III (octubre de 2003). "Prevención secundaria de tromboembolismo venoso con el inhibidor de trombina directo oral ximelagatran". Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 349 (18): 1713-1721. doi : 10.1056 / NEJMoa030104 . PMID 14585939 .
- ^ Southworth, Harry (30 de julio de 2014). "Predecir la toxicidad hepática potencial a partir de los datos de la fase 2: un estudio de caso con ximelagatran". Estadística en Medicina . 33 (17): 2914-2923. doi : 10.1002 / sim.6142 . PMID 24623062 .
- ^ Ahrens, Ingo; Karlheinz Peter; Gregory YH Lip; Christoph Bode (2012). "Desarrollo y aplicaciones clínicas de nuevos anticoagulantes orales. Parte II. Fármacos en investigación clínica". Medicina del descubrimiento . 13 (73): 445–450. PMID 22742650 .
- ^ "AZD0837" . Astrazenecaclinicaltrials.com . Consultado el 16 de octubre de 2012 .
- ^ AstraZeneca Tratamiento a largo plazo con el inhibidor de trombina directo oral AZD0837, en comparación con antagonistas de la vitamina K, como prevención del accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilación auricular no valvular y uno o más factores de riesgo de accidente cerebrovascular y eventos embólicos sistémicos. Un estudio de seguimiento de 5 años código de estudio D1250C0004221 Enero de 2010 Ensayo D1250C00042 Archivado el 10 de noviembre de 2013 en Wayback Machine.
- ^ Eikelboom JW, Weitz JI (2010). "Actualización sobre terapia antitrombótica: nuevos anticoagulantes" . Circulación . 121 (13): 1523–32. doi : 10.1161 / CIRCULATIONAHA.109.853119 . PMID 20368532 .
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