La warfarina , que se vende bajo la marca Coumadin entre otros, [1] es un medicamento que se usa como anticoagulante (diluyente de la sangre). [5] Se usa comúnmente para tratar coágulos de sangre como trombosis venosa profunda y embolia pulmonar , y para prevenir accidentes cerebrovasculares en personas que tienen fibrilación auricular , enfermedad cardíaca valvular o válvulas cardíacas artificiales . [5] Con menos frecuencia se utiliza después de un infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI) y cirugía ortopédica . [5]Generalmente se toma por vía oral, pero también se puede inyectar en una vena . [5]
Datos clinicos | |
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Pronunciación | / W ɔr f ər ɪ n / |
Nombres comerciales | Coumadin, otros [1] |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a682277 |
Datos de licencia | |
Categoría de embarazo | |
Vías de administración | Por vía oral o intravenosa |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 79-100% (por vía oral) [3] |
Enlace proteico | 99% [4] |
Metabolismo | Hígado : CYP2C9 , 2C19 , 2C8, 2C18, 1A2 y 3A4 [4] |
Vida media de eliminación | 1 semana (la vida media activa es de 20 a 60 horas) [4] |
Excreción | Riñón (92%) [4] |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider |
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UNII |
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KEGG |
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CHEBI |
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CHEMBL |
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Tablero CompTox ( EPA ) |
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Tarjeta de información ECHA | 100.001.253 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 19 H 16 O 4 |
Masa molar | 308,333 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Sonrisas
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InChI
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(¿qué es esto?) (verificar) |
El efecto secundario común es el sangrado . [5] Los efectos secundarios menos comunes pueden incluir áreas de daño tisular y síndrome de dedos morados . [5] No se recomienda su uso durante el embarazo . [5] Se recomienda que los efectos de la warfarina se controlen normalmente comprobando el tiempo de protrombina (INR) cada una a cuatro semanas. [5] Muchos otros medicamentos y factores dietéticos pueden interactuar con la warfarina, ya sea aumentando o disminuyendo su efectividad. [5] [6] Los efectos de la warfarina se pueden revertir con fitomenadiona (vitamina K 1 ), plasma fresco congelado o concentrado de complejo de protrombina . [6]
La warfarina disminuye la coagulación sanguínea al bloquear una enzima llamada vitamina K epóxido reductasa que reactiva la vitamina K 1 . [6] Sin suficiente vitamina K 1 activa , los factores de coagulación II, VII, IX y X tienen una capacidad de coagulación disminuida. [6] La proteína C anticoagulante y la proteína S también se inhiben, pero en menor grado. [6] Se requieren unos pocos días para que se produzca el efecto completo, y estos efectos pueden durar hasta cinco días. [5] [7]
La warfarina entró en uso comercial por primera vez en 1948 como veneno para ratas . [8] En 1954 fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos. [5] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [9] La warfarina está disponible como medicamento genérico . [10] En 2018, fue el 52º medicamento recetado con más frecuencia en los Estados Unidos, con más de 14 millones de recetas. [11] [12]
Usos médicos
La warfarina se usa para disminuir la tendencia a la trombosis o como profilaxis secundaria (prevención de episodios posteriores) en aquellas personas que ya han formado un coágulo de sangre ( trombo ). El tratamiento con warfarina puede ayudar a prevenir la formación de futuros coágulos de sangre y ayudar a reducir el riesgo de embolia (migración de un trombo a un lugar donde bloquea el suministro de sangre a un órgano vital ). [13]
La warfarina es más adecuada para la anticoagulación (inhibición de la formación de coágulos) en áreas de sangre que fluye lentamente (como en las venas y la sangre acumulada detrás de válvulas artificiales y naturales) y en la sangre acumulada en aurículas cardíacas disfuncionales . Por lo tanto, las indicaciones clínicas comunes para el uso de warfarina son la fibrilación auricular , la presencia de válvulas cardíacas artificiales , la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar (donde los coágulos embolizados se forman por primera vez en las venas). La warfarina también se usa en el síndrome antifosfolípido . Se ha utilizado ocasionalmente después de ataques cardíacos ( infartos de miocardio ), pero es mucho menos eficaz para prevenir nuevas trombosis en las arterias coronarias . La prevención de la coagulación en las arterias se suele realizar con fármacos antiplaquetarios , que actúan mediante un mecanismo diferente al de la warfarina (que normalmente no tiene ningún efecto sobre la función plaquetaria). [14] Se puede usar para tratar a las personas que siguen un accidente cerebrovascular isquémico debido a la fibrilación auricular , aunque los anticoagulantes orales directos (ACOD) pueden ofrecer mayores beneficios. [15]
Dosificación
La dosificación de warfarina es complicada porque se sabe que interactúa con muchos medicamentos de uso común y ciertos alimentos . [16] Estas interacciones pueden mejorar o reducir el efecto anticoagulante de la warfarina. Para optimizar el efecto terapéutico sin correr el riesgo de efectos secundarios peligrosos , como hemorragias, se requiere un control estrecho del grado de anticoagulación mediante un análisis de sangre que mida un INR . Durante la etapa inicial del tratamiento, el INR se controla diariamente; Los intervalos entre pruebas se pueden alargar si el paciente logra niveles de INR terapéuticos estables con una dosis de warfarina sin cambios. [14] Se encuentran disponibles pruebas más recientes en el lugar de atención y han aumentado la facilidad de las pruebas de INR en el entorno ambulatorio. En lugar de una extracción de sangre , la prueba en el punto de atención implica un simple pinchazo en el dedo. [17]
Al iniciar la terapia con warfarina ("warfarinización"), el médico decidirá qué tan fuerte debe ser la terapia anticoagulante. El nivel de INR objetivo varía de un caso a otro según los indicadores clínicos, pero tiende a ser de 2 a 3 en la mayoría de las condiciones. En particular, el INR objetivo puede ser de 2.5 a 3.5 (o incluso de 3.0 a 4.5) en pacientes con una o más válvulas cardíacas mecánicas . [18]
Además, durante los primeros tres días de "warfarinización", los niveles de proteína C y proteína S (factores de anticoagulación) disminuyen más rápido que las proteínas de procoagulación como el factor II, VII, IX y X. Por lo tanto, las terapias anticoagulantes puente (generalmente heparina ) se utilizan a menudo para revertir este estado de hipercoagulabilidad temporal.
Dosis de mantenimiento
Las recomendaciones de muchos organismos nacionales, incluido el Colegio Estadounidense de Médicos del Pecho , [20] se han destilado para ayudar a gestionar los ajustes de dosis. [21]
La dosis de mantenimiento de warfarina puede fluctuar significativamente dependiendo de la cantidad de vitamina K 1 en la dieta. Mantener la ingesta de vitamina K 1 en un nivel estable puede prevenir estas fluctuaciones. Las verduras de hoja verde tienden a contener mayores cantidades de vitamina K 1 . Las partes verdes de los miembros de la familia Apiaceae , como el perejil , el cilantro y el eneldo, son fuentes extremadamente ricas en vitamina K; Las verduras crucíferas como el repollo y el brócoli , así como las variedades más oscuras de lechugas y otras verduras de hoja , también son relativamente altas en vitamina K 1 . Los vegetales verdes como los guisantes y las judías verdes no tienen cantidades tan altas de vitamina K 1 como los vegetales de hojas verdes. Ciertos aceites vegetales tienen altas cantidades de vitamina K 1 . Los alimentos bajos en vitamina K 1 incluyen raíces, bulbos, tubérculos y la mayoría de las frutas y jugos de frutas. Los cereales, granos y otros productos molidos también son bajos en vitamina K 1 . [22]
Autocomprobación
Los pacientes también pueden controlar la anticoagulación con warfarina en casa. En 2005 se publicaron directrices internacionales sobre pruebas en el hogar. [23] Las directrices establecían:
"El consenso está de acuerdo en que la autocomprobación y el autocuidado del paciente son métodos efectivos para monitorear la terapia de anticoagulación oral, proporcionando resultados al menos tan buenos y posiblemente mejores que los logrados con una clínica de anticoagulación. Todos los pacientes deben ser seleccionados adecuadamente y Los dispositivos de autocomprobación / autogestión disponibles actualmente dan resultados de INR que son comparables con los obtenidos en las pruebas de laboratorio ". [23]
Una revisión sistemática de 2006 y un metanálisis de 14 ensayos aleatorizados mostraron que las pruebas en el hogar redujeron la incidencia de complicaciones ( trombosis y hemorragias graves ) y mejoraron el tiempo en el rango terapéutico . [24]
Anticoagulantes alternativos
En algunos países, se utilizan otras cumarinas en lugar de warfarina, como acenocumarol y fenprocumón . Estos tienen una vida media más corta (acenocumarol) o más larga (fenprocumón) y no son completamente intercambiables con la warfarina. Varios tipos de fármacos anticoagulantes que ofrecen la eficacia de la warfarina sin necesidad de monitorización, como dabigatrán , apixabán , edoxabán y rivaroxabán , han sido aprobados en varios países para usos clásicos de warfarina. Como complemento a estos fármacos, se encuentran los agentes de reversión disponibles para dabigatrán ( idarucizumab ), apixabán y rivaroxabán ( andexanet alfa ). [25] Se sugiere andexanet alfa para edoxabán, pero su uso se considera no indicado en la etiqueta debido a pruebas limitadas. Se está desarrollando un agente de reversión de dabigatrán, apixabán, edoxabán y rivaroxabán ( Ciraparantag ). [26]
Contraindicaciones
Todos los anticoagulantes están generalmente contraindicados en situaciones en las que la reducción de la coagulación que provocan puede provocar hemorragias graves y potencialmente mortales. Esto incluye a personas con afecciones hemorrágicas activas (como úlceras gastrointestinales ) o estados patológicos con mayor riesgo de hemorragia (p. Ej., Plaquetas bajas, enfermedad hepática grave, hipertensión no controlada). Para los pacientes sometidos a cirugía, generalmente se suspende el tratamiento con anticoagulantes. De manera similar, la punción lumbar o espinal (p. Ej., Inyecciones espinales, epidurales , etc.) conlleva un mayor riesgo, por lo que el tratamiento se suspende antes de estos procedimientos. [27] [28]
No se debe administrar warfarina a personas con trombocitopenia inducida por heparina hasta que el recuento de plaquetas haya mejorado o se haya normalizado. [27] Por lo general, es mejor evitar la warfarina en personas con deficiencia de proteína C o proteína S, ya que estas afecciones trombofílicas aumentan el riesgo de necrosis cutánea , que es un efecto secundario poco común pero grave asociado con la warfarina. [29]
El embarazo
La warfarina está contraindicada durante el embarazo, ya que atraviesa la barrera placentaria y puede causar hemorragia en el feto; El uso de warfarina durante el embarazo se asocia comúnmente con aborto espontáneo , muerte fetal intrauterina , muerte neonatal y parto prematuro . [30] Las cumarinas (como la warfarina) también son teratógenos , es decir, causan defectos de nacimiento ; la incidencia de defectos de nacimiento en lactantes expuestos a warfarina en el útero parece ser de alrededor del 5%, aunque en algunos estudios se han informado cifras más altas (hasta el 30%). [31] Dependiendo de cuándo ocurre la exposición durante el embarazo, pueden surgir dos combinaciones distintas de anomalías congénitas . [30]
Primer trimestre de embarazo
Por lo general, se evita la warfarina en el primer trimestre y se sustituye por una heparina de bajo peso molecular como la enoxaparina . Con la heparina, el riesgo de hemorragia materna y otras complicaciones sigue aumentando, pero las heparinas no atraviesan la barrera placentaria, por lo que no causan defectos de nacimiento. [31] Existen varias soluciones para el tiempo de entrega.
Cuando se administra warfarina (u otro derivado de 4-hidroxicumarina) durante el primer trimestre, particularmente entre la sexta y novena semana de embarazo , puede ocurrir una constelación de defectos congénitos conocidos como síndrome de warfarina fetal (FWS), embriopatía por warfarina o embriopatía por cumarina . El FWS se caracteriza principalmente por anomalías esqueléticas , que incluyen hipoplasia nasal , puente nasal deprimido o estrecho , escoliosis y calcificaciones en la columna vertebral , el fémur y el hueso del talón , que muestran un aspecto punteado peculiar en las radiografías . También pueden ocurrir anomalías en las extremidades , como braquidactilia (dedos de manos y pies inusualmente cortos) o extremidades subdesarrolladas. [30] [31] Las características no esqueléticas comunes de FWS incluyen bajo peso al nacer y discapacidades del desarrollo . [30] [31]
Segundo trimestre y posteriores
La administración de warfarina en el segundo y tercer trimestre se asocia con mucha menos frecuencia con defectos de nacimiento y, cuando ocurren, son considerablemente diferentes del síndrome de warfarina fetal. Las anomalías congénitas más comunes asociadas con el uso de warfarina al final del embarazo son los trastornos del sistema nervioso central , que incluyen espasticidad y convulsiones , y defectos oculares. [30] [31] Debido a estos defectos congénitos tardíos del embarazo, la anticoagulación con warfarina plantea un problema en las mujeres embarazadas que requieren warfarina para indicaciones vitales, como la prevención de accidentes cerebrovasculares en aquellas con válvulas cardíacas artificiales.
Según el American College of Chest Physicians (ACCP), la warfarina se puede usar en mujeres lactantes que desean amamantar a sus bebés. [32] Los datos disponibles no sugieren que la warfarina pase a la leche materna. Del mismo modo, se deben controlar los niveles de INR para evitar efectos adversos. [32]
Efectos adversos
Sangrado
El único efecto secundario común de la warfarina es el sangrado . El riesgo de hemorragia grave es pequeño pero definido (se ha informado una tasa anual típica de 1 a 3%), [20] y cualquier beneficio debe superar este riesgo cuando se considera la warfarina. Todos los tipos de hemorragia ocurren con más frecuencia, pero las más graves son las que afectan al cerebro ( hemorragia intracerebral / accidente cerebrovascular hemorrágico ) y la médula espinal . [20] El riesgo de hemorragia aumenta si el INR está fuera de rango (debido a una sobredosis accidental o deliberada o debido a interacciones). [33] Este riesgo aumenta enormemente una vez que el INR supera los 4,5. [34]
Existen varias puntuaciones de riesgo para predecir el sangrado en personas que usan warfarina y anticoagulantes similares. Una puntuación de uso común ( HAS-BLED ) incluye predictores conocidos de hemorragia relacionada con la warfarina: presión arterial alta no controlada (H), función renal anormal (A), accidente cerebrovascular previo (S), condición hemorrágica previa conocida (B), INR lábil previo cuando reciben anticoagulación (L), ancianos según la definición de edad mayor de 65 años (E) y fármacos asociados con hemorragia (p. ej., aspirina) o abuso de alcohol (D). Si bien su uso se recomienda en las guías de práctica clínica, [35] solo son moderadamente efectivos para predecir el riesgo de hemorragia y no funcionan bien para predecir un accidente cerebrovascular hemorrágico. [36] El riesgo de hemorragia puede aumentar en personas en hemodiálisis . [37] Otra puntuación utilizada para evaluar el riesgo de hemorragia con anticoagulación, específicamente warfarina o Coumadin, es la puntuación ATRIA, que utiliza una escala aditiva ponderada de hallazgos clínicos para determinar la estratificación del riesgo de hemorragia. [38] Los riesgos de hemorragia aumentan aún más cuando la warfarina se combina con fármacos antiplaquetarios como clopidogrel , aspirina o fármacos antiinflamatorios no esteroides . [39]
Necrosis por warfarina
Una complicación poco frecuente pero grave que resulta del tratamiento con warfarina es necrosis warfarina , que se produce con más frecuencia poco después de comenzar el tratamiento en pacientes con una deficiencia de proteína C . La proteína C es un anticoagulante innato que, al igual que los factores procoagulantes que inhibe la warfarina, requiere carboxilación dependiente de vitamina K para su actividad. Dado que la warfarina inicialmente disminuye los niveles de proteína C más rápido que los factores de coagulación, paradójicamente puede aumentar la tendencia de la sangre a coagularse cuando se inicia el tratamiento (muchos pacientes al comenzar con warfarina reciben heparina en paralelo para combatir esto), lo que lleva a una trombosis masiva de la piel necrosis y gangrena de extremidades. Su contraparte natural, la púrpura fulminante , ocurre en niños que son homocigotos para ciertas mutaciones de la proteína C. [40]
Osteoporosis
Después de los informes iniciales de que la warfarina podría reducir la densidad mineral ósea , varios estudios demostraron un vínculo entre el uso de warfarina y las fracturas relacionadas con la osteoporosis . Un estudio de 1999 en 572 mujeres que tomaban warfarina para la trombosis venosa profunda , aumentó el riesgo de fractura vertebral y fractura de costillas ; otros tipos de fracturas no ocurrieron con más frecuencia. [41] Un estudio de 2002 que analizó una selección aleatoria de 1523 pacientes con fractura osteoporótica no encontró una mayor exposición a los anticoagulantes en comparación con los controles, y la estratificación de la duración de la anticoagulación tampoco reveló una tendencia hacia la fractura. [42]
Un estudio retrospectivo de 2006 de 14 564 beneficiarios de Medicare mostró que el uso de warfarina durante más de un año se relacionó con un aumento del 60% en el riesgo de fracturas relacionadas con la osteoporosis en los hombres; no hubo asociación en las mujeres. Se pensaba que el mecanismo era una combinación de una ingesta reducida de vitamina K (una vitamina necesaria para la salud ósea) y la inhibición por la warfarina de la carboxilación de ciertas proteínas óseas mediada por la vitamina K, lo que las hacía no funcionales. [43]
Síndrome del dedo morado
Otra complicación poco común que puede ocurrir al principio del tratamiento con warfarina (generalmente dentro de las 3 a 8 semanas posteriores al inicio) es el síndrome del dedo morado . Se cree que esta afección es el resultado de pequeños depósitos de colesterol que se desprenden y provocan embolias en los vasos sanguíneos de la piel de los pies, lo que causa un color púrpura azulado y puede ser doloroso. [44]
Por lo general, se cree que afecta el dedo gordo del pie , pero también afecta a otras partes del pie, incluida la planta del pie ( superficie plantar ). La aparición del síndrome del dedo morado puede requerir la interrupción de la warfarina. [45]
Calcificación
Varios estudios también han implicado el uso de warfarina en la calcificación vascular y valvular . No se dispone de un tratamiento específico, pero se están investigando algunas modalidades. [46]
Sobredosis
El principal efecto secundario del uso de warfarina es el sangrado. El riesgo de hemorragia aumenta si el INR está fuera de rango (debido a una sobredosis accidental o deliberada o debido a interacciones). [33] Muchas interacciones farmacológicas pueden aumentar el efecto de la warfarina y también causar una sobredosis. [dieciséis]
Para las personas que necesitan una reversión rápida de la warfarina, como debido a una hemorragia grave, o que necesitan cirugía de emergencia, los efectos de la warfarina se pueden revertir con vitamina K , concentrado de complejo de protrombina (PCC) o plasma fresco congelado (FFP). [6] Generalmente, el PCC de 4 factores se puede administrar más rápidamente que el FFP, la cantidad necesaria es un volumen menor de líquido que el FFP y no requiere la tipificación sanguínea ABO . La administración de CCP da como resultado una hemostasia rápida, similar a la de PFC; es decir, con tasas comparables de eventos tromboembólicos , pero con tasas reducidas de sobrecarga de volumen. Los productos sanguíneos no deben usarse de manera rutinaria para revertir la sobredosis de warfarina, cuando la vitamina K podría actuar sola. [6] Si bien se ha encontrado en pruebas de laboratorio que el PCC es mejor que el FFP, cuando se necesita una reversión rápida, [47] en 2018, no estaba claro si hay una diferencia en los resultados como muerte o discapacidad. [48]
Los detalles sobre la reversión de la warfarina se proporcionan en las pautas de práctica clínica del American College of Chest Physicians . [49] Para las personas con un índice internacional normalizado (INR) entre 4.5 y 10.0, una pequeña dosis (alrededor de 1000 mcg = un miligramo ) de vitamina K oral es suficiente. Cuando se administra warfarina y el INR se encuentra en el rango terapéutico, la simple suspensión del fármaco durante cinco días suele ser suficiente para revertir el efecto y hacer que el INR caiga por debajo de 1,5. [50]
Interacciones
La warfarina interactúa con muchos fármacos de uso común y el metabolismo de la warfarina varía mucho entre pacientes. [16] También se ha informado que algunos alimentos interactúan con la warfarina. [16] Aparte de las interacciones metabólicas, los fármacos con una elevada unión a proteínas pueden desplazar a la warfarina de la albúmina sérica y provocar un aumento del INR. [51] Esto dificulta encontrar la dosis correcta y acentúa la necesidad de monitoreo; al iniciar un medicamento que se sabe que interactúa con la warfarina (p. ej., simvastatina ), se aumentan los controles de INR o se ajustan las dosis hasta que se encuentra una nueva dosis ideal.
Cuando se toma con medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE), la warfarina aumenta el riesgo de hemorragia gastrointestinal . Este mayor riesgo se debe al efecto antiplaquetario de los AINE, así como al posible daño a la mucosa gastrointestinal . [52]
Muchos antibióticos de uso común , como el metronidazol o los macrólidos , aumentarán en gran medida el efecto de la warfarina al reducir el metabolismo de la warfarina en el cuerpo. Otros antibióticos de amplio espectro pueden reducir la cantidad de flora bacteriana normal en el intestino , que produce cantidades significativas de vitamina K 1 , potenciando así el efecto de la warfarina. [53] Además, los alimentos que contienen grandes cantidades de vitamina K 1 reducirán el efecto de la warfarina. [16] [20] La actividad tiroidea también parece influir en los requisitos de dosis de warfarina; [54] el hipotiroidismo (función tiroidea disminuida) hace que las personas respondan menos al tratamiento con warfarina, [55] mientras que el hipertiroidismo (tiroides hiperactiva) aumenta el efecto anticoagulante. [56] Se han propuesto varios mecanismos para este efecto, incluidos cambios en la tasa de degradación de los factores de coagulación y cambios en el metabolismo de la warfarina. [54] [57]
También se sabe que el consumo excesivo de alcohol afecta el metabolismo de la warfarina y puede elevar el INR y, por lo tanto, aumentar el riesgo de hemorragia. [58] El prospecto del producto de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) sobre la warfarina establece que se debe evitar el alcohol. [4] La Clínica Cleveland sugiere que cuando se toma warfarina uno no debe beber más de "una cerveza, 6 onzas de vino o un trago de alcohol al día". [59]
La warfarina también interactúa con muchas hierbas y especias, [60] algunas se usan en alimentos (como el jengibre y el ajo ) y otras se usan puramente con fines medicinales (como el ginseng y el Ginkgo biloba ). Todos pueden aumentar el sangrado y los hematomas en personas que toman warfarina; Se han informado efectos similares con el aceite de borraja ( flor de estrella ). [61] La hierba de San Juan , a veces recomendada para ayudar con la depresión leve a moderada, reduce la eficacia de una dosis determinada de warfarina; que induce las enzimas que descomponen la warfarina en el cuerpo, causando un efecto anticoagulante reducida. [62]
Entre 2003 y 2004, el Comité de Seguridad de los Medicamentos del Reino Unido recibió varios informes de aumento de INR y riesgo de hemorragia en personas que tomaban warfarina y jugo de arándano . [63] [64] [65] Aún faltan datos que establezcan una relación causal, y una revisión de 2006 no encontró casos de esta interacción notificados a la FDA ; [65] no obstante, varios autores han recomendado que tanto los médicos como los pacientes sean conscientes de su posibilidad. [66] El mecanismo detrás de la interacción aún no está claro. [sesenta y cinco]
Química
Los estudios cristalográficos de rayos X de la warfarina muestran que existe en forma tautomérica , como hemicetal cíclico , que se forma a partir de la 4-hidroxicumarina y la cetona en el sustituyente de posición 3. [67] Sin embargo, la existencia de muchos anticoagulantes 4-hidroxicumadina (por ejemplo, fenprocumón ) que no poseen un grupo cetona en el sustituyente 3 para formar tal estructura, sugiere que el hemicetal debe tautomerizarse a la forma 4-hidroxi para que la warfarina ser activo. [68]
Estereoquímica
La warfarina contiene un estereocentro y consta de dos enantiómeros . Este es un racemato , es decir, una mezcla 1: 1 de ( R ) - y la forma ( S ) -: [69]
Enantiómeros de warfarina | |
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Número de CAS: 5543-58-8 | Número de CAS: 5543-57-7 |
Farmacología
Farmacocinética
Warfarin consiste en una racémica mezcla de dos activos enantiómeros - R - y S - formas-cada uno de los cuales se borra por diferentes vías. La S-warfarina es 2 a 5 veces más potente que el isómero R para producir una respuesta anticoagulante. [14] Ambos enantiómeros de warfarina experimentan un metabolismo mediado por CYP por muchos CYP diferentes para formar metabolitos 3 ', 4', 6,7,8 y 10-hidroxi warfarina, siendo el principal 7-OH warfarina formada a partir de S-warfarina por CYP2C9 y 10-OH warfarina de R-warfarina por CYP3A4. [70]
La warfarina es de acción más lenta que la heparina , un anticoagulante común , aunque tiene varias ventajas. La heparina debe administrarse por inyección, mientras que la warfarina está disponible por vía oral. La warfarina tiene una vida media prolongada y solo es necesario administrarla una vez al día. La heparina también puede causar una afección protrombótica, trombocitopenia inducida por heparina (una disminución de los niveles de plaquetas mediada por anticuerpos ), que aumenta el riesgo de trombosis . La warfarina tarda varios días en alcanzar el efecto terapéutico, ya que los factores de coagulación circulantes no se ven afectados por el fármaco (la trombina tiene una vida media de días). La vida media prolongada de la warfarina significa que sigue siendo eficaz durante varios días después de suspenderla. Además, si se administra inicialmente sin una cobertura anticoagulante adicional, puede aumentar el riesgo de trombosis (ver más abajo). Por estas razones principales, los pacientes hospitalizados generalmente reciben heparina con warfarina inicialmente, la heparina cubre el período de retraso de 3 a 5 días y se retira después de unos días.
Mecanismo de acción
Si bien la warfarina es uno de varios medicamentos conocidos popularmente como "anticoagulantes", este es un nombre inapropiado ya que no afecta la viscosidad de la sangre. [71]
La warfarina inhibe la vitamina K síntesis dependiente de formas biológicamente activas de las coagulación factores II , VII , IX y X , así como los factores reguladores de la proteína C , proteína S , y la proteína Z . [49] [72] Otras proteínas que no participan en la coagulación de la sangre, como la osteocalcina o la proteína Gla de la matriz , también pueden verse afectadas. Los precursores de estos factores requieren la carboxilación gamma de sus residuos de ácido glutámico para permitir que los factores de coagulación se unan a las superficies de fosfolípidos dentro de los vasos sanguíneos , en el endotelio vascular . La enzima que lleva a cabo la carboxilación del ácido glutámico es la gamma-glutamil carboxilasa . La reacción de carboxilación continuará solo si la enzima carboxilasa es capaz de convertir una forma reducida de vitamina K (vitamina K hidroquinona) en epóxido de vitamina K al mismo tiempo. El epóxido de vitamina K a su vez se recicla de nuevo a vitamina K y vitamina K hidroquinona por otra enzima, la vitamina K epóxido reductasa (VKOR). La warfarina inhibe la epóxido reductasa [73] (específicamente la subunidad VKORC1 [74] [75] ), disminuyendo así la vitamina K disponible y la hidroquinona de vitamina K en los tejidos, que inhibe la actividad de carboxilación de la glutamil carboxilasa. Cuando esto ocurre, los factores de coagulación ya no están carboxilados en ciertos residuos de ácido glutámico y son incapaces de unirse a la superficie endotelial de los vasos sanguíneos y, por tanto, son biológicamente inactivos. A medida que las reservas corporales de factores activos producidos previamente se degradan (durante varios días) y son reemplazadas por factores inactivos, el efecto anticoagulante se hace evidente. Los factores de coagulación se producen, pero tienen una funcionalidad disminuida debido a la subcarboxilación; se denominan colectivamente PIVKA (proteínas inducidas [por] la ausencia / antagonismo de la vitamina K) y los factores de coagulación individuales como número PIVKA (p. ej., PIVKA-II ). El resultado final del uso de warfarina, por lo tanto, es disminuir la coagulación sanguínea en el paciente.
Cuando la warfarina se inicia por primera vez, puede promover la formación de coágulos temporalmente. Esto se debe a que el nivel de proteína C y proteína S también depende de la actividad de la vitamina K. La warfarina provoca una disminución de los niveles de proteína C en las primeras 36 horas. Además, los niveles reducidos de proteína S conducen a una reducción en la actividad de la proteína C (de la que es el cofactor) y, por lo tanto, a una degradación reducida del factor Va y el factor VIIIa . Aunque las dosis de carga de warfarina superiores a 5 mg también producen una disminución abrupta del factor VII , lo que da como resultado una prolongación inicial del INR, el efecto antitrombótico completo no se produce hasta que se produce una reducción significativa del factor II días después. El sistema de hemostasia se inclina temporalmente hacia la formación de trombos, lo que conduce a un estado protrombótico. Por lo tanto, cuando la warfarina se carga rápidamente a más de 5 mg por día, es beneficioso coadministrar heparina , un anticoagulante que actúa sobre la antitrombina y ayuda a reducir el riesgo de trombosis, con terapia con warfarina durante cuatro a cinco días, con el fin de tener el beneficio de la anticoagulación de la heparina hasta que se haya logrado el efecto completo de la warfarina. [76] [77]
Farmacogenómica
La actividad de la warfarina está determinada parcialmente por factores genéticos. Los polimorfismos en dos genes ( VKORC1 y CYP2C9 ) juegan un papel particularmente importante en respuesta a la warfarina.
Los polimorfismos de VKORC1 explican el 30% de la variación de dosis entre pacientes: [78] mutaciones particulares hacen que VKORC1 sea menos susceptible a la supresión por warfarina. [75] Hay dos haplotipos principales que explican el 25% de la variación: el grupo de haplotipos de dosis baja (A) y el grupo de haplotipos de dosis alta (B). [79] Los polimorfismos de VKORC1 explican por qué los afroamericanos son, en promedio, relativamente resistentes a la warfarina (mayor proporción de haplotipos del grupo B ), mientras que los asiáticoamericanos son generalmente más sensibles (mayor proporción de haplotipos del grupo A). [79] Los polimorfismos de VKORC1 del grupo A conducen a un logro más rápido de un INR terapéutico, pero también a un tiempo más corto para alcanzar un INR superior a 4, que se asocia con hemorragia. [80]
Los polimorfismos CYP2C9 explican el 10% de la variación de dosis entre pacientes, [78] principalmente entrepacientes caucásicos , ya que estas variantes son raras en las poblaciones afroamericanas y la mayoría de las asiáticas. [81] Estospolimorfismos de CYP2C9 no influyen en el tiempo de INR efectivo a diferencia de VKORC1 , pero acortan el tiempo de INR > 4. [80]
A pesar de la promesa de las pruebas farmacogenómicas en la dosificación de warfarina, su uso en la práctica clínica es controvertido. En agosto de 2009, los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid concluyeron que "la evidencia disponible no demuestra que las pruebas farmacogenómicas de los alelos CYP2C9 o VKORC1 para predecir la respuesta a la warfarina mejoren los resultados de salud en los beneficiarios de Medicare ". [82] Un metanálisis de 2014 mostró que el uso de la dosificación basada en el genotipo no confería beneficio en términos de tiempo dentro del rango terapéutico, anticoagulación excesiva (según lo definido por INR mayor de 4), o una reducción en hemorragias mayores o eventos tromboembólicos . [83]
Historia
A principios de la década de 1920, hubo un brote de una enfermedad del ganado no reconocida previamente en el norte de Estados Unidos y Canadá. Los bovinos sufrieron hemorragias después de procedimientos menores y, en algunas ocasiones, de forma espontánea. [84] Por ejemplo, 21 de 22 vacas murieron después del descornado y 12 de 25 toros murieron después de la castración . Todos estos animales se habían desangrado hasta morir. [85]
En 1921, Frank Schofield , un patólogo veterinario canadiense , determinó que el ganado estaba ingiriendo ensilado mohoso hecho de trébol dulce , y que éste funcionaba como un potente anticoagulante. [84] Solo el heno estropeado elaborado con trébol dulce (cultivado en los estados del norte de los Estados Unidos y en Canadá desde el cambio de siglo) produjo la enfermedad. [86] Schofield separó los tallos de trébol buenos y los tallos de trébol dañados del mismo segado de heno, y alimentó cada uno a un conejo diferente. El conejo que había ingerido los tallos buenos se mantuvo bien, pero el conejo que había ingerido los tallos dañados murió de una enfermedad hemorrágica. Un experimento duplicado con una muestra diferente de heno de trébol produjo el mismo resultado. [85] En 1929, el veterinario de Dakota del Norte Lee M. Roderick demostró que la condición se debía a una falta de protrombina funcional . [87]
La identidad de la sustancia anticoagulante en el trébol dulce estropeado siguió siendo un misterio hasta 1940. En 1933 Karl Paul Link y su laboratorio de químicos que trabajaba en la Universidad de Wisconsin se propusieron aislar y caracterizar el agente hemorrágico del heno estropeado. [84] Pasaron cinco años antes de que el estudiante de Link, Harold A. Campbell, recuperara 6 mg de anticoagulante cristalino. A continuación, el alumno de Link, Mark A. Stahmann, se hizo cargo del proyecto e inició una extracción a gran escala, aislando 1,8 g de anticoagulante recristalizado en aproximadamente 4 meses. Esto fue material suficiente para que Stahmann y Charles F. Huebner pudieran comparar sus resultados con los de Campbell y caracterizar completamente el compuesto. Mediante experimentos de degradación, establecieron que el anticoagulante era 3,3'-metilenbis- (4-hidroxicumarina), al que más tarde llamaron dicumarol . Confirmaron sus resultados sintetizando dicumarol y demostrando en 1940 que era idéntico al agente natural. [88]
El dicumarol era un producto de la molécula vegetal cumarina (que no debe confundirse con Couma d in, un nombre comercial posterior de warfarina). Ahora se sabe que la cumarina está presente en muchas plantas y produce el olor notablemente dulce de la hierba o el heno recién cortados y de plantas como la hierba dulce ; de hecho, el alto contenido de cumarina de la planta es responsable del nombre común original de "trébol dulce", que se llama así por su olor dulce, no por su sabor amargo. [85] Están presentes sobre todo en la caspa ( Galium odoratum , Rubiaceae ) y en niveles más bajos en el regaliz , la lavanda y varias otras especies. Sin embargo, las cumarinas en sí mismas no influyen en la coagulación o la acción similar a la warfarina, pero primero deben ser metabolizadas por varios hongos en compuestos como 4-hidroxicumarina , luego (en presencia de formaldehído natural ) en dicumarol , para tener algún anticoagulante. propiedades.
Durante los años siguientes, se descubrió que numerosos productos químicos similares (específicamente 4-hidroxicumarinas con un sustituyente aromático grande en la posición 3 ) tenían las mismas propiedades anticoagulantes. El primer fármaco de la clase a ser ampliamente comercializado era dicumarol sí mismo, patentada en 1941 y posteriormente utilizado como un farmacéutico . Karl Link continuó trabajando en el desarrollo de anticoagulantes a base de cumarina más potentes para su uso como veneno para roedores , lo que resultó en warfarina en 1948. El nombre "warfarina" proviene del acrónimo WARF , de Wisconsin Alumni Research Foundation + la terminación -arin que indica su vínculo con la cumarina . La warfarina se registró por primera vez para su uso como raticida en los EE. UU. En 1948 y fue inmediatamente popular. Aunque la warfarina fue desarrollada por Link, la Fundación de Investigación de Antiguos Alumnos de Wisconsin apoyó financieramente la investigación y se le asignó la patente. [89]
Después de un incidente en 1951, en el que un miembro del ejército intentó suicidarse con múltiples dosis de warfarina en un raticida, pero se recuperó por completo después de presentarse en un hospital naval y ser tratado con vitamina K (entonces conocida como un antídoto específico ), [89] comenzaron los estudios. en el uso de warfarina como anticoagulante terapéutico. [84] Se encontró que era generalmente superior al dicumarol, y en 1954 fue aprobado para uso médico en humanos. Uno de los primeros receptores de warfarina fue el presidente de los Estados Unidos, Dwight Eisenhower , a quien se le recetó el medicamento después de sufrir un ataque cardíaco en 1955. [89]
El mecanismo de acción exacto permaneció desconocido hasta que se demostró, en 1978, que la warfarina inhibe la enzima epóxido reductasa y, por lo tanto, interfiere con el metabolismo de la vitamina K. [73]
Se ha postulado que Lavrenty Beria , Nikita Khrushchev y otros conspiraron para usar warfarina para envenenar al líder soviético Joseph Stalin . La warfarina es insípida e incolora y produce síntomas similares a los que presentaba Stalin. [90]
Control de plagas
Roedores
Las cumarinas (derivados de 4-hidroxicumarina) se utilizan como raticidas para controlar ratas y ratones en áreas residenciales, industriales y agrícolas. La warfarina es inodoro e insípido, y es eficaz cuando se mezcla con cebo alimenticio , porque los roedores volverán al cebo y continuarán alimentándose durante un período de días hasta que se acumule una dosis letal (considerada 1 mg / kg / día más unos seis días). También puede mezclarse con talco y usarse como polvo de rastreo , que se acumula en la piel y el pelaje del animal y luego se consume durante el aseo. La DL 50 es de 50 a 500 mg / kg. El valor de IDLH es 100 mg / m 3 (warfarina; varias especies). [91]
El uso de warfarina en sí como veneno para ratas está disminuyendo ahora, porque muchas poblaciones de ratas han desarrollado resistencia a ella, y ahora se encuentran disponibles venenos de potencia considerablemente mayor. Otras 4-hidroxicumarinas utilizadas como raticidas incluyen cumatetralil y brodifacoum , que a veces se denomina "superwarfarina", porque es más potente, de acción prolongada y eficaz incluso en poblaciones de ratas y ratones resistentes a la warfarina. A diferencia de la warfarina, que se excreta fácilmente, los venenos anticoagulantes más nuevos también se acumulan en el hígado y los riñones después de la ingestión. [92] Sin embargo, estos raticidas también pueden acumularse en aves de presa y otros animales que se alimentan de los roedores o cebos envenenados. [93]
Murciélagos vampiro
La warfarina se usa para sacrificar poblaciones de murciélagos vampiro en áreas donde el conflicto entre humanos y vida silvestre es una preocupación. [94] Los murciélagos vampiro se capturan con redes de niebla y se recubren con una combinación de vaselina y warfarina. El murciélago regresa a su percha y otros miembros de la percha también se envenenan al ingerir la warfarina después de acicalarse recíprocamente . [94] Se sospecha que los refugios de murciélagos vampiros también pueden estar cubiertos con la solución de warfarina, aunque esto mata a otras especies de murciélagos y permanece en el medio ambiente durante años. [94] Sin embargo, la eficacia de matar murciélagos vampiros para reducir la transmisión de la rabia es cuestionable; un estudio en Perú mostró que los programas de sacrificio no condujeron a menores tasas de transmisión de la rabia al ganado y a los seres humanos. [95]
Seguridad Ocupacional
Las personas pueden exponerse a la warfarina en el lugar de trabajo al inhalarla, ingerirla, absorberla por la piel y por contacto visual. La Administración de Salud y Seguridad Ocupacional (OSHA) ha establecido el límite legal (límite de exposición permisible ) para la exposición a la warfarina en el lugar de trabajo en 0,1 mg / m 3 durante una jornada laboral de 8 horas. El Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional (NIOSH) ha establecido un límite de exposición recomendado (REL) de 0,1 mg / m 3 durante una jornada laboral de 8 horas. A niveles de 100 mg / m 3 , la warfarina es inmediatamente peligrosa para la vida y la salud . [96]
Está clasificada como una sustancia extremadamente peligrosa en los Estados Unidos según se define en la Sección 302 de la Ley de Planificación de Emergencias y Derecho a la Información de la Comunidad de EE. UU. (42 USC 11002), y está sujeta a estrictos requisitos de notificación por parte de las instalaciones que producen, almacenan, o utilícelo en cantidades significativas. [97]
Nombres
La warfarina es un derivado del dicumarol , un anticoagulante descubierto originalmente en el trébol dulce estropeado . El dicumarol, a su vez, proviene de la cumarina , una sustancia química de olor dulce pero inactiva a la coagulación que se encuentra en el trébol "dulce" y las habas tonka (también conocidas como cumarú, de las que deriva el nombre de la cumarina). El nombre warfarina proviene de su descubrimiento en la Universidad de Wisconsin , incorporando el acrónimo de la organización que financió la investigación clave, WARF para la Wisconsin Alumni Research Foundation y la terminación -arin , que indica su vínculo con la cumarina.
El medicamento se comercializa con muchas marcas y nombres genéricos, incluidos Aldocumar, Anasmol, Anticoag, Befarin, Cavamed, Cicoxil, Circuvit, Cofarin, Coumadin, Coumadine, Cumar, Farin, Foley, Haemofarin, Jantoven, Kovar, Lawarin, Maforan, Marevan, Marfarin. , Marivanil, Martefarin, Morfarin, Orfarin, Panwarfin, Scheme, Simarc, Varfarin, Varfarins, Varfine, Waran, Warcok, Warf, Warfareks, Warfarin, Warfarina, Warfarine, Warfarinum, Warfen, Warfin, Warik, Warin, Warlin y Zyfarin. [1]
Investigar
El uso prolongado de antagonistas de la vitamina K como terapia anticoagulante se asoció con una menor incidencia de cáncer. [98] [99]
Referencias
- ^ a b c "Marcas internacionales de warfarina" . Drugs.com. Archivado desde el original el 5 de abril de 2017 . Consultado el 4 de abril de 2017 .
- ^ a b c "Uso de warfarina durante el embarazo" . Drugs.com . 4 de septiembre de 2019 . Consultado el 7 de febrero de 2020 .
- ^ Holford NH (diciembre de 1986). "Farmacocinética clínica y farmacodinámica de la warfarina. Comprender la relación dosis-efecto". Farmacocinética clínica . 11 (6): 483–504. doi : 10.2165 / 00003088-198611060-00005 . PMID 3542339 . S2CID 92210077 .
- ^ a b c d e "INFORMACIÓN DE PRODUCTO COUMADIN" (PDF) . Servicios de comercio electrónico de TGA . Aspen Pharma Pty Ltd. 19 de enero de 2010. Archivado desde el original el 17 de octubre de 2015 . Consultado el 11 de diciembre de 2013 .
- ^ a b c d e f g h yo j k "Warfarina sódica" . La Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos del Sistema de Salud. Archivado desde el original el 12 de junio de 2018 . Consultado el 8 de enero de 2017 .
- ^ a b c d e f g Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, Crowther M, Hylek EM, Palareti G (febrero de 2012). "Terapia con anticoagulantes orales: Terapia antitrombótica y prevención de la trombosis, 9ª ed: Pautas de práctica clínica basadas en evidencia del Colegio Americano de médicos de tórax" . Pecho . 141 (2 Supl.): E44S – e88S. doi : 10.1378 / cofre.11-2292 . PMC 3278051 . PMID 22315269 .
- ^ Arcangelo VP, Peterson AM (2006). Farmacoterapéutica para la práctica avanzada: un enfoque práctico . Lippincott Williams y Wilkins. pag. 774. ISBN 978-0-7817-5784-3. Archivado desde el original el 18 de septiembre de 2017.
- ^ Ravina E (2011). La evolución del descubrimiento de medicamentos: de los medicamentos tradicionales a los medicamentos modernos . John Wiley e hijos. pag. 148. ISBN 978-3-527-32669-3. Archivado desde el original el 18 de septiembre de 2017.
- ^ Organización Mundial de la Salud (2019). Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 21a lista 2019 . Ginebra: Organización Mundial de la Salud. hdl : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Licencia: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ Formulario nacional británico . BNF 69 (69 ed.). Asociación Médica Británica. 2015. págs. 154-155. ISBN 978-0-85711-156-2.
- ^ "El Top 300 de 2021" . ClinCalc . Consultado el 18 de febrero de 2021 .
- ^ "Warfarina - Estadísticas de uso de drogas" . ClinCalc . Consultado el 18 de febrero de 2021 .
- ^ "Coumadin" . La Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos del Sistema de Salud. Archivado desde el original el 3 de febrero de 2011 . Consultado el 3 de abril de 2011 .
- ^ a b c Hirsh J, Fuster V , Ansell J, Halperin JL (mayo de 2003). "Guía de la American Heart Association / American College of Cardiology Foundation para la terapia con warfarina". Revista del Colegio Americano de Cardiología . 41 (9): 1633–52. doi : 10.1016 / S0735-1097 (03) 00416-9 . PMID 12742309 .
- ^ Kim, In-Soo; Kim, Hyun-Jung; Kim, Tae-Hoon; Uhm, Jae-Sun; Joung, Boyoung; Lee, Moon-Hyoung; Pak, Hui-Nam (2018). "Dosis adecuadas de anticoagulantes orales no antagonistas de la vitamina K en subgrupos de alto riesgo con fibrilación auricular: revisión sistemática y metanálisis" . Revista de Cardiología . 72 (4): 284-291. doi : 10.1016 / j.jjcc.2018.03.009 . PMID 29706404 .
- ^ a b c d e Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, McDonald H, Douketis JD, Crowther M, Wells PS (mayo de 2005). "Resumen sistemático de la warfarina y sus interacciones medicamentosas y alimentarias" . Archivos de Medicina Interna . 165 (10): 1095–106. doi : 10.1001 / archinte.165.10.1095 . PMID 15911722 .
- ^ Perry DJ, Fitzmaurice DA, Kitchen S, Mackie IJ, Mallett S (septiembre de 2010). "Pruebas en el punto de atención en hemostasia". Revista británica de hematología . 150 (5): 501-14. doi : 10.1111 / j.1365-2141.2010.08223.x . PMID 20618331 . S2CID 32069018 .
- ^ Baglin TP, Keeling DM, Watson HG (febrero de 2006). "Directrices sobre la anticoagulación oral (warfarina): tercera edición, actualización de 2005" . Revista británica de hematología . 132 (3): 277–85. doi : 10.1111 / j.1365-2141.2005.05856.x . PMID 16409292 . S2CID 9263819 .
- ^ Institutos Nacionales de Salud. "Información importante que debe saber cuando está tomando: Coumadine y vitamina K" (PDF) . Archivado desde el original (PDF) el 20 de octubre de 2013 . Consultado el 27 de marzo de 2014 .
- ^ a b c d Holbrook A, Schulman S, Witt DM, Vandvik PO, Fish J, Kovacs MJ, Svensson PJ, Veenstra DL, Crowther M, Guyatt GH (febrero de 2012). "Gestión basada en la evidencia de la terapia anticoagulante: Terapia antitrombótica y prevención de la trombosis, 9ª ed: Pautas de práctica clínica basadas en la evidencia del Colegio Americano de médicos del tórax" . Pecho . 141 (2 Suppl): e152S – e184S. doi : 10.1378 / cofre.11-2295 . PMC 3278055 . PMID 22315259 .
- ^ Ebell MH (mayo de 2005). "Ajuste basado en evidencia de dosis de warfarina (Coumadin)" . Médico de familia estadounidense . 71 (10): 1979–82. PMID 15926414 . Archivado desde el original el 1 de febrero de 2018.
- ^ "Dieta con warfarina: ¿Qué alimentos debo evitar?" . Mayoclinic.com. Archivado desde el original el 24 de agosto de 2011 . Consultado el 9 de agosto de 2011 .
- ^ a b Ansell J, Jacobson A, Levy J, Völler H, Hasenkam JM (marzo de 2005). "Directrices para la implementación de la autoevaluación del paciente y el autocontrol del paciente de la anticoagulación oral. Directrices de consenso internacional preparadas por la Asociación Internacional de Autocontrol para la Anticoagulación Oral" (PDF) . Revista Internacional de Cardiología . 99 (1): 37–45. doi : 10.1016 / j.ijcard.2003.11.008 . PMID 15721497 . Archivado desde el original (PDF) el 3 de marzo de 2016.
- ^ Heneghan C, Alonso-Coello P, García-Alamino JM, Perera R, Meats E, Glasziou P (febrero de 2006). "Autocontrol de la anticoagulación oral: una revisión sistemática y metanálisis" (PDF) . Lancet . 367 (9508): 404-11. doi : 10.1016 / S0140-6736 (06) 68139-7 . PMID 16458764 . S2CID 1494933 . Archivado desde el original (PDF) el 19 de marzo de 2012.
- ^ Cuker, Adam; Burnett, Allison; Triller, Darren; Crowther, Mark; Ansell, Jack; Van Cott, Elizabeth M .; Wirth, Diane; Kaatz, Scott (junio de 2019). "Reversión de anticoagulantes orales directos: orientación del Foro de Anticoagulación" . Revista estadounidense de hematología . 94 (6): 697–709. doi : 10.1002 / ajh.25475 . ISSN 1096-8652 . PMID 30916798 .
- ^ Levy, JH; Edad ahora.; Chan, Carolina del Norte; Crowther, M .; Verhamme, P .; Weitz, JI (2016). "Cuándo y cómo utilizar antídotos para la reversión de los anticoagulantes orales directos: orientación de la SSC de la ISTH" . Revista de trombosis y hemostasia . 14 (3): 623–627. doi : 10.1111 / jth.13227 . ISSN 1538-7836 . PMID 26911798 .
- ^ a b Brayfield A (ed), Martindale: The Complete Drug Reference [en línea] Londres: Pharmaceutical Press [consultado el 24 de abril de 2017]
- ^ "Coumadin" (PDF) . fda.gov . Octubre de 2015. Archivado (PDF) desde el original el 23 de junio de 2017 . Consultado el 24 de abril de 2017 .
- ^ Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP (2008). Dermatología (2ª ed.). St. Louis, Missouri: Mosby / Elsevier. págs. 331 , 340. ISBN 978-1-4160-2999-1.
- ^ a b c d e Macina OT, Schardein JL (2007). "Warfarina" . Tóxicos para el desarrollo humano . Boca Ratón: CRC Taylor & Francis. págs. 193–4. ISBN 978-0-8493-7229-2.Recuperado el 15 de diciembre de 2008 a través de Google Book Search .
- ^ a b c d e Loftus CM (1995). "Toxicidad fetal de fármacos neuroquirúrgicos comunes" . Aspectos neuroquirúrgicos del embarazo . Park Ridge, Ill: Asociación Estadounidense de Cirujanos Neurológicos. págs. 11–3. ISBN 978-1-879284-36-4.
- ^ a b Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO (febrero de 2012). "TEV, trombofilia, terapia antitrombótica y embarazo: terapia antitrombótica y prevención de trombosis, 9ª ed: Pautas de práctica clínica basadas en evidencia del Colegio Americano de médicos de tórax" . Pecho . 141 (2 Suppl): e691S – e736S. doi : 10.1378 / cofre.11-2300 . PMC 3278054 . PMID 22315276 .
- ^ a b García D, Crowther MA, Ageno W (abril de 2010). "Manejo práctico de la coagulopatía asociada a warfarina". BMJ . 340 : c1813. doi : 10.1136 / bmj.c1813 . PMID 20404060 . S2CID 37076001 .
- ^ Brown DG, Wilkerson EC, Love WE (marzo de 2015). "Una revisión de la terapia anticoagulante y antiplaquetaria oral tradicional y novedosa para dermatólogos y cirujanos dermatológicos". Revista de la Academia Estadounidense de Dermatología . 72 (3): 524–34. doi : 10.1016 / j.jaad.2014.10.027 . PMID 25486915 .
- ^ Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, Hindricks G, Kirchhof P, Comité de Guías de Práctica (CPG) de la ESC (noviembre de 2012). "Actualización centrada en 2012 de la Guía de la ESC para el tratamiento de la fibrilación auricular: una actualización de la Guía de la ESC de 2010 para el tratamiento de la fibrilación auricular. Desarrollada con la contribución especial de la Asociación Europea del Ritmo Cardíaco" . European Heart Journal . 33 (21): 2719–47. doi : 10.1093 / eurheartj / ehs253 . PMID 22922413 .
- ^ Shoeb M, Fang MC (abril de 2013). "Evaluación del riesgo de hemorragia en pacientes que toman anticoagulantes" . Revista de trombosis y trombólisis . 35 (3): 312–9. doi : 10.1007 / s11239-013-0899-7 . PMC 3888359 . PMID 23479259 .
- ^ Elliott MJ, Zimmerman D, Holden RM (septiembre de 2007). "Anticoagulación con warfarina en pacientes en hemodiálisis: una revisión sistemática de las tasas de hemorragia". Revista estadounidense de enfermedades renales . 50 (3): 433–40. doi : 10.1053 / j.ajkd.2007.06.017 . PMID 17720522 .
- ^ Fang MC, Go AS, Chang Y, Borowsky LH, Pomernacki NK, Udaltsova N, Singer DE (julio de 2011). "Un nuevo esquema de riesgo para predecir la hemorragia asociada a warfarina: el estudio ATRIA (Anticoagulación y factores de riesgo en la fibrilación auricular)" . Revista del Colegio Americano de Cardiología . 58 (4): 395–401. doi : 10.1016 / j.jacc.2011.03.031 . PMC 3175766 . PMID 21757117 .
- ^ Delaney JA, Opatrny L, Brophy JM, Suissa S (agosto de 2007). "Interacciones farmacológicas entre medicamentos antitrombóticos y el riesgo de hemorragia gastrointestinal" . CMAJ . 177 (4): 347–51. doi : 10.1503 / cmaj.070186 . PMC 1942107 . PMID 17698822 .
- ^ Chan YC, Valenti D, Mansfield AO, Stansby G (marzo de 2000). "Necrosis cutánea inducida por warfarina" . La Revista Británica de Cirugía . 87 (3): 266–72. doi : 10.1046 / j.1365-2168.2000.01352.x . PMC 4928566 . PMID 10718793 .
- ^ Caraballo PJ, Heit JA, Atkinson EJ, Silverstein MD, O'Fallon WM, Castro MR, Melton LJ (1999). "Uso prolongado de anticoagulantes orales y riesgo de fractura" . Archivos de Medicina Interna . 159 (15): 1750–6. doi : 10.1001 / archinte.159.15.1750 . PMID 10448778 .
- ^ Pilon D, Castilloux AM, Dorais M, LeLorier J (mayo de 2004). "Anticoagulantes orales y riesgo de fracturas osteoporóticas en ancianos". Farmacoepidemiología y seguridad de los medicamentos . 13 (5): 289–94. doi : 10.1002 / pds.888 . PMID 15133779 . S2CID 45496277 .
- ^ Gage BF, Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Binder EF (enero de 2006). "Riesgo de fractura osteoporótica en pacientes ancianos que toman warfarina: resultados del Registro Nacional de Fibrilación Auricular 2" . Archivos de Medicina Interna . 166 (2): 241–6. doi : 10.1001 / archinte.166.2.241 . PMID 16432096 .
- ^ O'Keeffe, ST; Woods, BO; Breslin, DJ; Tsapatsaris, NP (noviembre de 1992). "Síndrome del dedo del pie azul. Causas y manejo". Archivos de Medicina Interna . 152 (11): 2197–202. doi : 10.1001 / archinte.1992.00400230023004 . PMID 1444678 .
- ^ Talmadge DB, Spyropoulos AC (mayo de 2003). "Síndrome de dedos morados asociado a la terapia con warfarina en un paciente con síndrome antifosfolípido". Farmacoterapia . 23 (5): 674–7. doi : 10.1592 / phco.23.5.674.32200 . PMID 12741443 . S2CID 28632135 .
- ^ Palaniswamy C, Sekhri A, Aronow WS, Kalra A, Peterson SJ (febrero de 2011). "Asociación del uso de warfarina con calcificación vascular y valvular: una revisión" . Cardiología clínica . 34 (2): 74–81. doi : 10.1002 / clc.20865 . PMC 6652734 . PMID 21298649 .
- ^ Chai-Adisaksopha C, Hillis C, Siegal DM, Movilla R, Heddle N, Iorio A, Crowther M (octubre de 2016). "Concentrados de complejo de protrombina versus plasma fresco congelado para reversión de warfarina. Una revisión sistemática y metanálisis". Trombosis y hemostasia . 116 (5): 879–890. doi : 10.1160 / TH16-04-0266 . PMID 27488143 .
- ^ Tornkvist, M; Smith, JG; Labaf, A (febrero de 2018). "Evidencia actual de la reversión del anticoagulante oral: una revisión sistemática" . Investigación sobre trombosis . 162 : 22–31. doi : 10.1016 / j.thromres.2017.12.003 . PMID 29258056 .
- ^ a b Ansell J, Hirsh J, Hylek E, Jacobson A, Crowther M, Palareti G (junio de 2008). "Farmacología y manejo de los antagonistas de la vitamina K: guías de práctica clínica basadas en evidencia del Colegio Americano de médicos del tórax (octava edición)" . Pecho . 133 (6 Supl.): 160S – 198S. doi : 10.1378 / cofre.08-0670 . PMID 18574265 .
- ^ Crowther MA, Douketis JD, Schnurr T, Steidl L, Mera V, Ultori C, Venco A, Ageno W (agosto de 2002). "La vitamina K oral reduce la proporción normalizada internacional más rápidamente que la vitamina K subcutánea en el tratamiento de la coagulopatía asociada a warfarina. Un ensayo controlado aleatorizado". Annals of Internal Medicine . 137 (4): 251–4. doi : 10.7326 / 0003-4819-137-4-200208200-00009 . PMID 12186515 . S2CID 10450603 .
- ^ Gage BF, Fihn SD, White RH (octubre de 2000). "Manejo y dosificación de la terapia con warfarina". La Revista Estadounidense de Medicina . 109 (6): 481–8. doi : 10.1016 / S0002-9343 (00) 00545-3 . PMID 11042238 .
- ^ Interacciones farmacológicas clínicamente significativas: médico de familia estadounidense Archivado el 7 de mayo de 2016 en la Wayback Machine.
- ^ Juurlink DN (agosto de 2007). "Interacciones de medicamentos con warfarina: lo que los médicos deben saber" . CMAJ . 177 (4): 369–71. doi : 10.1503 / cmaj.070946 . PMC 1942100 . PMID 17698826 .
- ^ a b Kurnik D, Loebstein R, Farfel Z, Ezra D, Halkin H, Olchovsky D (marzo de 2004). "Interacciones complejas de fármaco-fármaco-enfermedad entre amiodarona, warfarina y la glándula tiroides". Medicina . 83 (2): 107-13. doi : 10.1097 / 01.md.0000123095.65294.34 . PMID 15028964 . S2CID 43173080 .
- ^ Stephens MA, Self TH, Lancaster D, Nash T (diciembre de 1989). "Hipotiroidismo: efecto sobre la anticoagulación de warfarina". Revista médica del sur . 82 (12): 1585–6. doi : 10.1097 / 00007611-198912000-00035 . PMID 2595433 .
- ^ Chute JP, Ryan CP, Sladek G, Shakir KM (1997). "Exacerbación de la anticoagulación inducida por warfarina por hipertiroidismo". Práctica endocrina . 3 (2): 77–9. doi : 10.4158 / EP.3.2.77 . PMID 15251480 .
- ^ Kellett HA, Sawers JS, Boulton FE, Cholerton S, Park BK, Toft AD (enero de 1986). "Problemas de anticoagulación con warfarina en hipertiroidismo". The Quarterly Journal of Medicine . 58 (225): 43–51. PMID 3704105 .
- ^ Weathermon R, Crabb DW (1999). "Interacciones de alcohol y medicación" . Investigación y salud sobre el alcohol . 23 (1): 40–54. PMC 6761694 . PMID 10890797 .
- ^ [1]
- ^ Austin S, Batz F (1999). Lininger SW (ed.). Guía de AZ sobre interacciones entre medicamentos, hierbas y vitaminas: cómo mejorar su salud y evitar problemas al usar medicamentos comunes y suplementos naturales juntos . Roseville, California: Prima Health. pag. 224 . ISBN 978-0-7615-1599-9.
- ^ Diablos, AM; DeWitt, BA; Lukes, AL (1 de julio de 2000). "Interacciones potenciales entre terapias alternativas y warfarina". Revista Estadounidense de Farmacia del Sistema de Salud . 57 (13): 1221-1227, quiz 1228-1230. doi : 10.1093 / ajhp / 57.13.1221 . ISSN 1079-2082 . PMID 10902065 .
- ^ Barnes J, Grupo de trabajo sobre medicina complementaria (septiembre de 2002). "Interacciones entre hierbas y medicina: hierba de San Juan (Hypericum perforatum) Información útil para el farmacéutico" (PDF) . 1 Lambeth High Street, Londres SE1 7JN: Real Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña . pag. 5. Archivado desde el original (PDF) el 24 de septiembre de 2006 . Consultado el 14 de enero de 2009 .Mantenimiento de CS1: ubicación ( enlace )
- ^ "Advertencia de drogas de coágulo de jugo de arándano" . Noticias de la BBC . 18 de septiembre de 2003. Archivado desde el original el 9 de febrero de 2008 . Consultado el 18 de mayo de 2008 .
- ^ Suvarna R, Pirmohamed M, Henderson L (diciembre de 2003). "Posible interacción entre warfarina y jugo de arándano" . BMJ . 327 (7429): 1454. doi : 10.1136 / bmj.327.7429.1454 . PMC 300803 . PMID 14684645 .
- ^ a b c Aston JL, Lodolce AE, Shapiro NL (septiembre de 2006). "Interacción entre warfarina y jugo de arándano". Farmacoterapia . 26 (9): 1314–9. doi : 10.1592 / phco.26.9.1314 . PMID 16945054 . S2CID 28468365 .Texto completo gratuito con registro en Medscape. Archivado el 9 de noviembre de 2010 en Wayback Machine.
- ^ Pham DQ, Pham AQ (marzo de 2007). "Potencial de interacción entre el jugo de arándano y la warfarina". Revista Estadounidense de Farmacia del Sistema de Salud . 64 (5): 490–4. doi : 10.2146 / ajhp060370 . PMID 17322161 .
- ^ Valente EJ, Trager WF, Jensen LH (1975). "La estructura cristalina y molecular y la configuración absoluta de (-) - ( S ) -warfarina" . Acta Crystallogr. B . 31 (4): 954–960. doi : 10.1107 / S056774087500427X . Archivado desde el original el 20 de octubre de 2015.
- ^ Karlsson BC, Rosengren AM, Andersson PO, Nicholls IA (septiembre de 2007). "La espectrofísica de la warfarina: implicaciones para la unión a proteínas" . El Journal of Physical Chemistry B . 111 (35): 10520–8. doi : 10.1021 / jp072505i . PMID 17691835 .
- ^ Rote Liste 2017 - Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte) . Frankfurt / Main: Rote Liste Service GmbH. 2017. p. 226. ISBN 978-3-946057-10-9.
- ^ Shaik AN, Grater R, Lulla M, Williams DA, Gan LL, Bohnert T, LeDuc BW (enero de 2016). "Comparación de la cinética enzimática de la warfarina analizada por LC-MS / MS QTrap y espectrometría de movilidad diferencial". Journal of Chromatography B . 1008 (1): 164-173. doi : 10.1016 / j.jchromb.2015.11.036 . PMID 26655108 .
- ^ [2]
- ^ Freedman MD (marzo de 1992). "Anticoagulantes orales: farmacodinámica, indicaciones clínicas y efectos adversos". Revista de farmacología clínica . 32 (3): 196–209. doi : 10.1002 / j.1552-4604.1992.tb03827.x . PMID 1564123 . S2CID 38963632 .
- ^ a b Whitlon DS, Sadowski JA, Suttie JW (abril de 1978). "Mecanismo de acción de la cumarina: importancia de la inhibición de la vitamina K epóxido reductasa". Bioquímica . 17 (8): 1371–7. doi : 10.1021 / bi00601a003 . PMID 646989 .
- ^ Li T, Chang CY, Jin DY, Lin PJ, Khvorova A, Stafford DW (febrero de 2004). "Identificación del gen de la vitamina K epóxido reductasa". Naturaleza . 427 (6974): 541–4. Código Bibliográfico : 2004Natur.427..541L . doi : 10.1038 / nature02254 . PMID 14765195 . S2CID 4424554 .
- ^ a b Rost S, Fregin A, Ivaskevicius V, Conzelmann E, Hörtnagel K, Pelz HJ, Lappegard K, Seifried E, Scharrer I, Tuddenham EG, Müller CR, Strom TM, Oldenburg J (febrero de 2004). "Las mutaciones en VKORC1 provocan resistencia a la warfarina y deficiencia de múltiples factores de coagulación tipo 2". Naturaleza . 427 (6974): 537–41. Código Bibliográfico : 2004Natur.427..537R . doi : 10.1038 / nature02214 . PMID 14765194 . S2CID 4424197 .
- ^ Litin SC, Gastineau DA (marzo de 1995). "Conceptos actuales en terapia anticoagulante" . Actas de Mayo Clinic . 70 (3): 266–72. doi : 10.4065 / 70.3.266 . PMID 7861815 .
- ^ Wittkowsky AK (2005). "Por qué la warfarina y la heparina deben superponerse al tratar la tromboembolia venosa aguda". Enfermedad-un-mes . 51 (2-3): 112-5. doi : 10.1016 / j.disamonth.2005.03.005 . PMID 15900262 .
- ^ a b Wadelius M, Chen LY, Downes K, Ghori J, Hunt S, Eriksson N, Wallerman O, Melhus H, Wadelius C, Bentley D, Deloukas P (2005). "Polimorfismos comunes de VKORC1 y GGCX asociados con dosis de warfarina" . The Pharmacogenomics Journal . 5 (4): 262–70. doi : 10.1038 / sj.tpj.6500313 . PMID 15883587 .
- ^ a b Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, Nickerson DA, Eby CS, McLeod HL, Blough DK, Thummel KE, Veenstra DL, Rettie AE (junio de 2005). "Efecto de los haplotipos VKORC1 sobre la regulación transcripcional y la dosis de warfarina". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 352 (22): 2285–93. doi : 10.1056 / NEJMoa044503 . PMID 15930419 .
- ^ a b Schwarz UI, Ritchie MD, Bradford Y, Li C, Dudek SM, Frye-Anderson A, Kim RB, Roden DM, Stein CM (marzo de 2008). "Determinantes genéticos de la respuesta a la warfarina durante la anticoagulación inicial" . La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 358 (10): 999–1008. doi : 10.1056 / NEJMoa0708078 . PMC 3894627 . PMID 18322281 .
- ^ Sanderson S, Emery J, Higgins J (febrero de 2005). "Variantes del gen CYP2C9, dosis de fármaco y riesgo de hemorragia en pacientes tratados con warfarina: una revisión sistemática de HuGEnet y un metanálisis" . Genética en Medicina . 7 (2): 97–104. doi : 10.1097 / 01.GIM.0000153664.65759.CF . PMID 15714076 .
- ^ Jensen TS, Jacques LB, Ciccanti M, Long K, Eggleston L, Roche J (3 de agosto de 2009). "Memorando de decisión para pruebas farmacogenómicas de respuesta a warfarina (CAG-00400N)" . Centros de servicios de Medicare y Medicaid. Archivado desde el original el 14 de abril de 2018 . Consultado el 14 de abril de 2018 .
- ^ Stergiopoulos K, Brown DL (agosto de 2014). "Dosificación clínica vs guiada por genotipo de warfarina y sus análogos: metanálisis de ensayos clínicos aleatorios" . Medicina Interna JAMA . 174 (8): 1330–8. doi : 10.1001 / jamainternmed.2014.2368 . PMID 24935087 .
- ^ a b c d Rajagopalan, Ramya (2018). "Un estudio en escarlata" . Destilaciones . 4 (1): 26–35 . Consultado el 27 de junio de 2018 .
- ^ a b c Laurence DR, Kneebone P (1973). Farmacología clínica . Edimburgo, Londres y Nueva York: Churchill Livingstone. págs. 23,4–23,5. ISBN 978-0-443-04990-3.
- ^ Schofield FW (1924). "Trébol dulce dañado; la causa de una nueva enfermedad en el ganado que simula septicemia hemorrágica y pata negra". J Am Vet Med Assoc . 64 : 553–6.
- ^ Roderick LM (1931). "Un problema en la coagulación de la sangre;" enfermedad del trébol dulce del ganado " ". Am J Physiol . 96 (2): 413–6. doi : 10.1152 / ajplegacy.1931.96.2.413 .PDF (solo para suscriptores) Archivado el 13 de octubre de 2007 en Wayback Machine .
- ^ Stahmann MA, Huebner CF, Link KP (1 de abril de 1941). "Estudios sobre la enfermedad hemorrágica del trébol dulce. V. Identificación y síntesis del agente hemorrágico" . J Biol Chem . 138 (2): 513–27. doi : 10.1016 / S0021-9258 (18) 51377-6 . Archivado desde el original el 27 de junio de 2009.
- ^ a b c Link KP (enero de 1959). "El descubrimiento del dicumarol y sus secuelas" . Circulación . 19 (1): 97–107. doi : 10.1161 / 01.CIR.19.1.97 . PMID 13619027 .
- ^ VP de Naumov, Brent J (2003). El último crimen de Stalin: el complot contra los médicos judíos, 1948-1953 . Londres: HarperCollins. ISBN 978-0-06-019524-3.
- ^ Administración de Salud y Seguridad Ocupacional de los Estados Unidos (OSHA) (16 de agosto de 1996). "Documentación de concentraciones inmediatamente peligrosas para la vida o la salud (IDLH): warfarina" . Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades . Archivado desde el original el 26 de julio de 2008 . Consultado el 7 de julio de 2008 .
- ^ Eason CT, Wickstrom M (2001). "2. Venenos anticoagulantes" (PDF) . Manual de toxicología de plaguicidas para vertebrados (venenos) . Departamento de Conservación de Nueva Zelanda . págs. 41–74. ISBN 978-0-478-22035-3. Archivado (PDF) desde el original el 17 de octubre de 2008.
- ^ Lovett RA (14 de noviembre de 2012). "Matar ratas es matar pájaros" . Naturaleza . doi : 10.1038 / nature.2012.11824 . Archivado desde el original el 26 de abril de 2015 . Consultado el 5 de abril de 2015 .
- ^ a b c Johnson N, Aréchiga-Ceballos N, Aguilar-Setien A (abril de 2014). "Rabia del murciélago vampiro: ecología, epidemiología y control" . Virus . 6 (5): 1911–28. doi : 10.3390 / v6051911 . PMC 4036541 . PMID 24784570 .
- ^ Streicker DG, Recuenco S, Valderrama W, Gomez Benavides J, Vargas I, Pacheco V, Condori Condori RE, Montgomery J, Rupprecht CE, Rohani P, Altizer S (septiembre de 2012). "Conductores ecológicos y antropogénicos de la exposición a la rabia en murciélagos vampiros: implicaciones para la transmisión y el control" . Actas: Ciencias Biológicas . 279 (1742): 3384–92. doi : 10.1098 / rspb.2012.0538 . PMC 3396893 . PMID 22696521 .
- ^ "CDC - Guía de bolsillo de NIOSH sobre peligros químicos - Warfarina" . www.cdc.gov . Archivado desde el original el 8 de diciembre de 2015 . Consultado el 27 de noviembre de 2015 .
- ^ "40 CFR: Apéndice A de la Parte 355 — La lista de sustancias extremadamente peligrosas y sus cantidades de planificación de umbral" (PDF) (1 de julio de 2008 ed.). Oficina de Imprenta del Gobierno . Archivado desde el original (PDF) el 25 de febrero de 2012 . Consultado el 29 de octubre de 2011 . Cite journal requiere
|journal=
( ayuda ) - ^ Shurrab M, Quinn KL, Kitchlu A, Jackevicius CA, Ko DT (septiembre de 2019). "Riesgo de cáncer y antagonistas de la vitamina K a largo plazo: una revisión sistemática y un metanálisis". Soy. J. Clin. Oncol . 42 (9): 717–24. doi : 10.1097 / COC.0000000000000571 . PMID 31313676 . S2CID 197421591 .
- ^ Luo JD, Luo J, Lai C, Chen J, Meng HZ (diciembre de 2018). "¿El uso de antagonistas de la vitamina K está asociado con el riesgo de cáncer de próstata ?: Un metaanálisis" . Medicina (Baltimore) . 97 (49): e13489. doi : 10.1097 / MD.0000000000013489 . PMC 6310569 . PMID 30544443 .
Otras lecturas
- Dean L (2012). "Terapia con warfarina y genotipo VKORC1 y CYP" . En Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (eds.). Resúmenes de genética médica . Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). PMID 28520347 . ID de estantería: NBK84174.
enlaces externos
- "Warfarina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Información histórica sobre warfarina de la Wisconsin Alumni Research Foundation
- Revisión histórica en línea de la enfermedad del trébol dulce y la warfarina
- Warfarina unida a proteínas en el AP : R-warfarina , S-warfarina
- CDC - Guía de bolsillo de NIOSH sobre peligros químicos
- Warfarina en la base de datos de propiedades de plaguicidas (PPDB)
- Pautas de alimentación para personas que toman warfarina anticoagulante (coudamin)
Calculadoras de riesgo de hemorragia
- Puntaje de riesgo de hemorragia ATRIA de MDCalc
- Puntuación HAS-BLED de MDCalc