ZAP-70 ( proteína quinasa 70 asociada a la cadena zeta ) es una proteína que se expresa normalmente cerca de la membrana superficial de los linfocitos ( células T , células asesinas naturales y un subconjunto de células B ). [5] Es más conocido que se recluta tras la unión del antígeno al receptor de células T (TCR), y desempeña un papel fundamental en la señalización de las células T.
ZAP70 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | ZAP70 , SRK, STCD, STD, TZK, ZAP-70, cadena zeta de la proteína quinasa 70 kDa asociada al receptor de células T, cadena zeta de la proteína quinasa 70 asociada al receptor de células T, cadena zeta de la proteína quinasa 70 asociada al receptor de células T, IMD48, ADMIO2 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 176947 MGI : 99613 HomoloGene : 839 GeneCards : ZAP70 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 2: 97,71 - 97,74 Mb | Crónicas 1: 36,76 - 36,78 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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ZAP-70 se descubrió inicialmente en células Jurkat estimuladas con TCR , una línea inmortal de linfocitos T humanos, en 1991. [6] Su peso molecular es de 70 kDa y es un miembro de la familia de las proteínas tirosina quinasas . La importancia de ZAP-70 en la activación de células T se determinó al comparar la expresión de ZAP-70 en pacientes con SCID ( inmunodeficiencia combinada grave ). [6] Se encontró que los individuos con deficiencia de ZAP-70 no tenían células T funcionales en su sangre periférica, lo que sugiere que ZAP-70 es un componente crítico de la activación y el desarrollo de las células T. [6]
La expresión de ZAP-70 en las células B se correlaciona con el desarrollo de leucemia linfocítica crónica (LLC).
Función
El receptor de células T no tiene actividad enzimática innata. Debido a esto, los receptores de células T dependen de moléculas de señalización para transducir una señal de la membrana celular. ZAP-70 es una tirosina quinasa citoplásmica crítica que inicia una vía de señal aguas abajo de un receptor de células T activado. [7]
Los linfocitos T se activan mediante el acoplamiento del receptor de células T con fragmentos de antígeno procesados presentados por células presentadoras de antígenos profesionales (es decir , macrófagos , células dendríticas , células de Langerhans y células B ) a través del MHC . Tras esta activación, el correceptor de TCR CD4 (expresado en células T colaboradoras ) o CD8 (expresado en células T citotóxicas ) se une al MHC, activando la tirosina quinasa Lck asociada al correceptor . Lck se mueve cerca del complejo CD3 y fosforila las tirosinas en los motivos de activación inmunorreceptores basados en tirosina (ITAMS), creando un sitio de acoplamiento para ZAP-70. [8] El miembro más importante de la familia CD3 es CD3-zeta , al que se une ZAP-70 (de ahí la abreviatura). Los dominios SH2 en tándem de ZAP-70 están acoplados por los ITAM doblemente fosforilados de CD3-zeta, que posiciona a ZAP-70 para fosforilar el enlazador de proteína transmembrana para la activación de células T (LAT). [8] LAT fosforilado, a su vez, sirve como un sitio de acoplamiento al que se unen varias proteínas de señalización, incluida la proteína leucocitaria de 76 kDa que contiene el dominio SH2 ( SLP-76 ). [8] SLP-76 también es fosforilado por ZAP-70, que requiere su activación por quinasas de la familia Src . [9] El resultado final de la activación de las células T es la transcripción de varios productos génicos que permiten que las células T se diferencien, proliferen y secreten una serie de citocinas .
Significación clínica
Debido a su papel en la señalización de los linfocitos, ZAP-70 se ha asociado con varias enfermedades que afectan a los linfocitos. La expresión de ZAP-70 es un indicador significativo de la supervivencia de los linfocitos y se ha asociado notablemente con la leucemia linfocítica crónica (LLC). [10] La CLL es un cáncer que se desarrolla por la sobreproducción de células B en la médula ósea.
En individuos con CLL, niveles más altos de ZAP-70 se asocian con un mayor número de células B malignas activadas. [5] El aumento de la expresión de ZAP-70 en las neoplasias malignas de células B se correlaciona con una mayor asociación entre las células B malignas y el entorno inmunológico, lo que sugiere un papel complejo de ZAP-70 en la señalización de las células B. [5] Debido a la relación de ZAP-70 con las neoplasias malignas de células B, ZAP-70 puede usarse como un biomarcador de pronóstico para identificar diferentes formas de CLL. [5] [10] El análisis de ADN ha distinguido dos tipos principales de CLL, con diferentes tiempos de supervivencia. Los pacientes con CLL que son positivos para el marcador ZAP-70 tienen una supervivencia media de 8 años. Los pacientes con CLL que son negativos para ZAP-70 tienen una supervivencia promedio de más de 25 años. Muchos pacientes, especialmente los ancianos, con una enfermedad que progresa lentamente, pueden sentirse tranquilos y es posible que no necesiten ningún tratamiento durante su vida. [11]
En el lupus eritematoso sistémico , falta la vía del receptor Zap-70 y Syk ocupa su lugar. [12]
La deficiencia de ZAP-70 da como resultado una forma de inmunodeficiencia autosómica recesiva denominada inmunodeficiencia combinada . [13] Los pacientes que padecen inmunodeficiencia combinada tienen un recuento de linfocitos normal, pero tienen concentraciones bajas de linfocitos T colaboradores y linfocitos T citotóxicos. [13] También se encontró que los pacientes tenían respuestas de proliferación de linfocitos irregulares. [13] Estos efectos sugieren que una deficiencia en ZAP-70 da como resultado una disminución de las tasas de activación de las células T y las subsiguientes transducciones de señales. [13]
Interacciones
Se ha demostrado que ZAP-70 interactúa con:
- Gen Cbl , [14] [15]
- Drebrin , [16]
- FYN , [17]
- Lck , [18] [19]
- LAT , [20] [21]
- SHB , [22] y
- SHC1 . [23]
Ver también
- Lck
- Syk
- Receptor de células T
- Leucemia linfocítica crónica
- Inmunodeficiencia combinada
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000115085 - Ensembl , mayo de 2017
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Otras lecturas
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enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NIH / NCBI / UW sobre inmunodeficiencia combinada grave relacionada con ZAP70
- ZAP-70 + Protein en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Encabezados de temas médicos (MeSH)