Zafirlukast es un antagonista del receptor de leucotrienos (LTRA) que se administra por vía oral y se utiliza para el tratamiento crónico del asma . Si bien el zafirlukast generalmente se tolera bien, a menudo se producen dolor de cabeza y malestar estomacal. Pueden ocurrir algunos efectos secundarios raros, que pueden poner en peligro la vida, como insuficiencia hepática . El síndrome de Churg-Strauss se ha asociado con zafirlukast, pero no se cree que la relación sea de naturaleza causal. Las sobredosis de zafirlukast tienden a ser autolimitadas.
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Accolate [1] |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a697007 |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | Desconocido |
Enlace proteico | > 99% (albúmina) [1] |
Metabolismo | Hepático ( mediado por CYP2C9 ) |
Metabolitos | metabolitos hidroxilados [1] |
Vida media de eliminación | 10 horas |
Excreción | Fecal [1] |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.189.989 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 31 H 33 N 3 O 6 S |
Masa molar | 575,68 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Punto de fusion | 138 a 140 ° C (280 a 284 ° F) |
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(verificar) |
Zafirlukast, como otros LTRA, actúa inhibiendo el sistema inmunológico. Mediante su acción sobre las células inflamatorias de los pulmones, zafirlukast reduce la producción de mediadores inflamatorios implicados en la patogenia del asma . Zafirlukast se metaboliza ampliamente en el hígado por una enzima llamada CYP2C9 . Zafirlukast inhibe la acción de CYP3A4 , lo que lleva a interacciones fármaco-fármaco con otros fármacos que son metabolizados por CYP3A4. Las diferencias genéticas en la sintasa LTC4 y CYP2C9 pueden predecir cómo reacciona una persona al tratamiento con zafirlukast.
Zafirlukast (nombre comercial Accolate) fue el primer antagonista del receptor de cisteinil leucotrienos aprobado en los Estados Unidos. Ahora está aprobado en muchos otros países con otras marcas.
Usos médicos
Zafirlukast está aprobado por la FDA para la prevención y el tratamiento del asma en adultos y niños mayores de 5 años. [1] Al igual que otros antagonistas de los receptores de leucotrienos, se cree que el zafirlukast es útil para el tratamiento a largo plazo del asma, pero generalmente es menos efectivo que los glucocorticoides inhalados como monoterapia (que son el estándar de atención) o beta-2 de acción prolongada. agonistas en terapia combinada. [2] En particular, el zafirlukast es ineficaz en caso de un ataque de asma agudo. [1]
Formas disponibles
Hay dos formas de dosificación de zafirlukast, que se destacan por sus ajustes por edad. La tableta de 20 mg es para adultos y niños mayores de 12 años, mientras que la tableta de 10 mg es para niños de entre 5 y 12 años. [1] Las tabletas deben almacenarse a temperatura ambiente, fuera de la luz solar directa y lejos de fuentes. de humedad. [1]
Los comprimidos son solo para administración oral. [1]
Poblaciones específicas
Pediatría
Como regla general, los antagonistas de los receptores de leucotrienos como el zafirlukast son más eficaces en los niños más pequeños y cuyo asma es menos atópico . [3] La atopia se refiere a una predisposición a desarrollar afecciones alérgicas, como asma , fiebre del heno y eccema . [4]
Geriatría
El aclaramiento hepático de zafirlukast está alterado en adultos de 65 años o más, lo que resulta en un aumento de 2 a 3 veces en la concentración plasmática máxima y el área total bajo la curva . Zafirlukast puede aumentar el riesgo de infecciones (7,0% frente a 2,9%, incidencia de zafirlukast frente a placebo respectivamente), especialmente infecciones del tracto respiratorio inferior, en adultos mayores, aunque las infecciones observadas no fueron graves. [1]
El embarazo
El zafirlukast se considera " categoría B de embarazo ". Esto se debe, en parte, al amplio margen de seguridad de zafirlukast en estudios con animales que investigan la teratogenicidad. No se ha observado teratogenicidad en dosis de hasta 2000 mg / kg / día en monos cynomolgus, lo que representa una exposición equivalente a 20 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en humanos adultos. Sin embargo, se produjeron abortos espontáneos en monos cynomolgus a 2000 mg / kg / día, aunque la dosis en sí era tóxica para la madre. [1]
Lactancia
Existe una investigación limitada sobre el uso de zafirlukast en mujeres que están amamantando. [5] Según los datos del fabricante, se espera que el 0,6% de la dosis materna ajustada al peso llegue a un lactante amamantado, aunque se desconocen los efectos en el lactante. [5]
Insuficiencia renal
La insuficiencia renal no parece afectar el perfil farmacocinético de zafirlukast. [1]
Deterioro hepático
El aclaramiento hepático de zafirlukast se ve afectado por una insuficiencia hepática significativa. La cirrosis del hígado puede resultar en un aumento en la concentración plasmática máxima y el área total bajo la curva (una medida de exposición al fármaco) en un 50 a 60%. [1]
Contraindicaciones
Zafirlukast está contraindicado en personas hipersensibles o alérgicas a este. [1]
Efectos adversos
En general, el zafirlukast se tolera bien, aunque pueden producirse dolor de cabeza y malestar gastrointestinal (GI). La incidencia de cefalea se sitúa entre el 12 y el 20%, similar a la incidencia de cefalea encontrada en pacientes que toman placebos en los estudios que llevaron a la aprobación de zafirlukast. El malestar gastrointestinal puede incluir náuseas, malestar / dolor de estómago y diarrea. Las molestias gastrointestinales pueden aliviarse tomando zafirlukast con alimentos, aunque esto puede afectar drásticamente la cantidad de fármaco que se absorbe en el cuerpo (consulte la sección sobre interacciones fármaco-alimento a continuación). [6]
Otros efectos secundarios comunes incluyen síntomas similares a los de la gripe, alteraciones del sueño (sueños anormales, insomnio), alucinaciones y somnolencia diurna. [6]
Efectos neuropsiquiátricos
Se han notificado efectos secundarios neuropsiquiátricos con el uso de zafirlukast y otros ARLT. Si bien algunos efectos secundarios son menos graves (por ejemplo, sueños anormales), otros son más graves (por ejemplo, alucinaciones, temblores, tendencias suicidas). Estos efectos se descubrieron a través de informes posteriores a la comercialización, ya que los ensayos iniciales no se diseñaron para controlar los efectos secundarios neuropsiquiátricos. [7]
Hepatotoxicidad
Zafirlukast también puede causar efectos secundarios raros pero graves, como daño hepático agudo. [8] La hepatotoxicidad inducida por zafirlukast generalmente ocurre dentro de los primeros 2 a 6 meses de iniciar el tratamiento, aunque se han informado casos hasta 13 meses después de comenzar con zafirlukast. [8] La hepatotoxicidad inducida por zafirlukast se caracteriza por un espectro de síntomas de daño hepático, que incluyen fatiga, náuseas y dolor en el cuadrante superior derecho seguido de orina oscura, ictericia y prurito. [8] Las elevaciones de las enzimas hepáticas son comunes y el patrón generalmente refleja daño hepatocelular, parecido a la hepatitis viral aguda. [8] No está claro cómo ocurre la hepatotoxicidad, pero puede deberse a un intermedio metabólico de zafirlukast, ya que se metaboliza en el hígado a través de la enzima CYP2C9 . Cuando ocurre, puede ser fatal y la reexposición con zafirlukast puede resultar en una lesión peor. [8] Se puede intentar cambiar zafirlukast a otro medicamento de la misma clase (por ejemplo, montelukast ) o de la clase relacionada de inhibidores de la 5-lipoxigenasa , pero se debe tener precaución. [8]
Según la carta "Estimado proveedor de atención médica" de AstraZeneca, la hepatotoxicidad inducida por zafirlukast se ha producido predominantemente en mujeres. [9]
Síndrome de Churg-Strauss
Se han informado varios casos de síndrome de Churg-Strauss , también conocido como angiítis alérgica y granulomatosis , con el uso de zafirlukast, montelukast , pranlukast y otros medicamentos para el asma. [10] Cuando ocurre el síndrome de Churg-Strauss, tiende a ocurrir en personas con asma e inflamación de los senos nasales de larga duración , uso crónico de corticosteroides orales y el inicio reciente de una nueva terapia contra el asma (como zafirlukast) junto con la disminución gradual del corticosteroides. [10] Si bien se desconoce la etiología exacta del desarrollo de los síntomas de Churg-Strauss en las proximidades del inicio del zafirlukast, se cree que la abstinencia de corticosteroides crónicos "desenmascara" la enfermedad no detectada previamente. [10] Debido a que la abstinencia de corticosteroides a menudo ocurre al comenzar un nuevo medicamento contra el asma (como zafirlukast), esto explica la asociación rara pero notable. [10] Estos casos pueden representar un diagnóstico erróneo de asma, ya que el síndrome de Churg-Strauss puede inducir síntomas de obstrucción de las vías respiratorias que son similares a una exacerbación aguda del asma. [10] A medida que zafirlukast reduce estos síntomas similares al asma, los síntomas de Churg-Strauss (p. Ej., Neuropatía) aumentan debido a la falta de una cobertura antiinflamatoria más amplia que proporcionaba el esteroide. [10]
Sobredosis
La sobredosis más alta notificada con zafirlukast es de 200 mg. Todos los pacientes con sobredosis han sobrevivido. Los síntomas informados incluyeron sarpullido y malestar estomacal. [1]
Interacciones
Interacciones fármaco-fármaco
Zafirlukast es un inhibidor de la enzima hepática metabolizadora de fármacos citocromo P450 familia 3 subfamilia A miembro 4 (CYP3A4). [1] Zafirlukast puede aumentar la concentración de fármacos que se metabolizan a través del CYP3A4, como el fármaco anticoagulante warfarina y los fármacos antiepilépticos fenitoína y carbamazepina . [1]
Interacciones entre medicamentos y alimentos
La absorción oral (biodisponibilidad) de zafirlukast se reduce en un 40% cuando se toma con comidas con alto contenido de grasas o proteínas. [1] Para evitar esta interacción, el zafirlukast debe tomarse con el estómago vacío. [6] Un estómago vacío se clasifica como una hora antes o dos horas después de consumir una comida. [1]
Farmacología
Farmacodinamia
Zafirlukast es un antagonista del receptor de cisteinil leucotrienos 1 (CysLT1) , un receptor que se encuentra en todo el músculo liso de los pulmones , dentro de los macrófagos pulmonares intersticiales (glóbulos blancos que operan en el espacio intersticial de los pulmones) y rara vez en las células epiteliales. [11] CystLT1 es un receptor para una clase específica de leucotrienos que contienen el aminoácido cisteína . [2] Estos cisteinil leucotrienos incluyen leucotrieno C4 , leucotrieno D4 y leucotrieno E4 , todos los cuales son producidos por células inflamatorias como eosinófilos , basófilos y macrófagos en los pulmones. [2] A través de su acción sobre CysLT1, estos leucotrienos pueden desencadenar broncoconstricción , un estado en el que los conductos bronquiales de los pulmones se contraen, [12] dando lugar a los síntomas característicos y reactivos de las vías respiratorias asociados con el asma bronquial . [2] Se cree que los otros efectos proinflamatorios de los leucotrienos, como su inhibición de la eliminación de moco y su estimulación de la secreción de moco y el edema, desempeñan un papel en los síntomas característicos de la rinitis alérgica (también llamada fiebre del heno [13] ). . [2] Al inhibir la acción de estos leucotrienos específicos, se cree que el zafirlukast ejerce un efecto antiinflamatorio contra las afecciones inflamatorias mediadas por leucotrienos. [2]
Farmacocinética
Absorción
Zafirlukast se absorbe rápidamente en el torrente sanguíneo después de la administración oral, alcanzando niveles plasmáticos máximos dentro de las 3 horas posteriores a la administración de la dosis. [1] El nivel plasmático máximo es la concentración máxima de zafirlukast en la sangre. [14]
Distribución
Zafirlukast se distribuye moderadamente en los tejidos del cuerpo, con un volumen de distribución aparente en estado estacionario de 70 litros. [1] Zafirlukast se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, en un 99% a la albúmina . [1] La albúmina es la proteína más abundante que se encuentra en el plasma humano y es capaz de transportar y transportar fármacos (como zafirlkast) por todo el cuerpo. [15] La investigación in vivo indica que el zafirlukast tiene una baja penetración de la barrera hematoencefálica . [1] La barrera hematoencefálica es un sistema de protección que evita que muchas sustancias químicas entren en el cerebro. [dieciséis]
Metabolismo
Zafirlukast sufre un extenso metabolismo hepático en metabolitos inactivos. [1] Zafirlukast es metabolizado principalmente por la enzima CYP2C9 a un metabolito hidroxilado . [1]
Eliminación
Zafirlukast se elimina principalmente por excreción biliar a una velocidad de 20 litros / hora. Zafirlukast es indetectable en orina. La semivida terminal media varía de 8 a 16 horas, siguiendo una cinética lineal hasta dosis de 80 mg. [1]
Farmacogenómica
Sintasa de LTC4
Los polimorfismos genéticos en el promotor de la sintasa LTC4 pueden predecir la respuesta a zafirlukast. Se ha demostrado que el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) A444C (la adenina de la base del ADN de tipo salvaje , en la posición 444 del gen, está mutada; en su lugar, está la citosina ), que se asocia con un fenotipo de asma grave, disminuye la respuesta clínica a zafirlukast (tanto cuando la alteración genética era heterocigótica como homocigótica). [17]
CYP2C9
Zafirlukast se metaboliza a través de la enzima hepática CYP2C9 . Los SNP que disminuyen la función de CYP2C9 (como CYP2C9 * 3 y CYP2C9 * 13 ) pueden disminuir el aclaramiento hepático de zafirlukast, lo que aumenta la exposición de zafirlukast. [18] En particular, el polimorfismo CYP2C9 * 3 se encuentra más comúnmente en personas de ascendencia del sur / centro de Asia (10.165%) en comparación con las personas de raza caucásica (7.083%), afroamericana (1.170%), africana (1.033%), mediana ascendencia oriental (9,312%) y asiática oriental (3,365%). [19]
Química
Síntesis
El zafirlukast puede sintetizarse mediante el siguiente método: [20]
Propiedades fisicoquímicas
El zafirlukast puro se describe como un polvo amorfo fino, de color blanco a amarillo pálido. Es prácticamente insoluble en agua, ligeramente soluble en metanol y libremente soluble en tetrahidrofurano , dimetilsulfóxido y acetona . [1]
Historia
Zafirlukast fue el primer antagonista del receptor de cisteinil leucotrienos aprobado en los Estados Unidos. [10] Zafirlukast fue aprobado en 1996. [10]
sociedad y Cultura
Ciencias económicas
Si bien la evidencia preliminar sugiere que zafirlukast puede reducir los costos de atención médica, no se ha establecido la rentabilidad del uso de zafirlukast. [21]
Nombres de marca
A | Accolate, Accoleit, Aeronix |
B | Benalucost |
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mi | |
F | Freesy |
GRAMO | |
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METRO | Monokast |
norte | |
O | Olmoran |
PAG | |
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S | |
T | |
U | |
V | Ventair |
W | |
X | |
Y | |
Z | Zafnil, Zalukast, Zukast |
Investigar
Mecanismo de acción
Hay algunas investigaciones que sugieren que el zafirlukast en realidad actúa como un agonista inverso parcial en el receptor CysLT1, aunque el zafirlukast todavía se clasifica como un antagonista en este receptor. Se desconoce la posible importancia clínica de este efecto, si es cierto. [17]
Otras indicaciones
Existe alguna evidencia que sugiere que zafirlukast puede ser beneficioso en el tratamiento de la urticaria crónica (ronchas), ya sea debido a una causa conocida como la exposición al frío o debido a una causa desconocida (idiopática). [17] Un estudio piloto indicó que el zafirlukast puede tener algún beneficio en la fibrosis quística . [17] En el contexto del trastorno pulmonar obstructivo crónico (EPOC), una enfermedad caracterizada por la inflamación crónica de los pulmones, se ha demostrado que el zafirlukast mejora la función pulmonar. [17]
Uso veterinario
Zafirlukast se utiliza a veces para el tratamiento del asma bronquial en gatos. [23]
Referencias
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Cmax es la concentración máxima del fármaco alcanzada en el plasma después de la administración de la dosis y Tmax es el momento en el que se alcanza Cmax.
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enlaces externos
- "Zafirlukast" . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .