El miembro 9 de la subfamilia C de la familia 2 del citocromo P450 (abreviado CYP2C9 ) es una proteína enzimática . La enzima participa en el metabolismo, por oxidación, tanto de xenobióticos, incluidos los fármacos, como de compuestos endógenos, incluidos los ácidos grasos. En los seres humanos, la proteína está codificada por el gen CYP2C9 . [5] [6] El gen es altamente polimórfico, lo que afecta la eficiencia del metabolismo de la enzima. [7]
CYP2C9 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | CYP2C9 , CPC9, CYP2C, CYP2C10, CYPIIC9, P450IIC9, miembro 9 de la subfamilia C de la familia 2 del citocromo P450, citocromo P450 2C9 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 601130 MGI : 1919553 HomoloGene : 133566 GeneCards : CYP2C9 | ||||||||||||||||||||||||
Número CE | 1.14.14.51 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | 10: 94,94 - 94,99 Mb | 19 de Cr: 39,06 - 39,09 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Función
CYP2C9 es una enzima crucial del citocromo P450 , que desempeña un papel importante en el metabolismo, por oxidación, de compuestos xenobióticos y endógenos. [7] CYP2C9 constituye aproximadamente el 18% de la proteína del citocromo P450 en los microsomas hepáticos. La proteína se expresa principalmente en hígado, duodeno e intestino delgado. [7] Alrededor de 100 fármacos terapéuticos son metabolizados por CYP2C9, incluidos fármacos con un índice terapéutico estrecho como warfarina y fenitoína , y otros fármacos recetados habitualmente como acenocumarol , tolbutamida , losartán , glipizida y algunos fármacos antiinflamatorios no esteroides . Por el contrario, el conocido CYP2C9 extrahepático a menudo metaboliza importantes compuestos endógenos como la serotonina y, debido a su actividad epoxigenasa , varios ácidos grasos poliinsaturados , convirtiendo estos ácidos grasos en una amplia gama de productos biológicos activos. [8] [9]
En particular, CYP2C9 metaboliza el ácido araquidónico a los siguientes conjuntos de estereoisómeros epóxido de ácido eicosatrienoico (EET) : 5 R , 6 S -epoxi-8Z, 11Z, 14Z-eicosatetrienoico y 5 S , 6 R -epoxi-8Z, 11Z, 14Z-eicosatetrienoico ácidos 11 R , 12 S -epoxi-8Z, 11Z, 14Z-eicosatetrienoic y 11 S , 12 R -epoxi-5Z, 8Z, ácidos 14Z-eicosatetrienoic; y 14 R , 15 S -epoxi-5Z, 8Z, 11Z-eicosatetrainoic y 14 S , 15 R -epoxi-5Z, 8Z, ácidos 11Z-eicosatetrainoic. Asimismo metaboliza ácido docosahexaenoico a ácidos epoxydocosapentaenoic (SEPD; isómeros de ácido principalmente 19,20-epoxi-eicosapentaenoico [es decir, 10,11-EDP]) y el ácido eicosapentaenoico a ácidos epoxyeicosatetraenoic (EEQs, principalmente 17,18-EEQ y 14,15- Isómeros EEQ). [10] Los modelos animales y un número limitado de estudios en humanos implican a estos epóxidos en la reducción de la hipertensión ; proteger contra el infarto de miocardio y otras agresiones al corazón; promover el crecimiento y la metástasis de ciertos cánceres; inhibir la inflamación ; estimular la formación de vasos sanguíneos; y poseer una variedad de acciones sobre los tejidos neurales que incluyen modular la liberación de neurohormonas y bloquear la percepción del dolor (ver ácido epoxieicosatrienoico y epoxigenasa ). [9]
Los estudios in vitro en células y tejidos humanos y animales y los estudios de modelos animales in vivo indican que ciertos EDP y EEQ (16,17-EDP, 19,20-EDP, 17,18-EEQ se han examinado con mayor frecuencia) tienen acciones que a menudo oponerse a los de otro producto de las enzimas CYP450 (por ejemplo , CYP4A1 , CYP4A11 , CYP4F2 , CYP4F3A y CYP4F3B ) a saber, ácido 20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE), principalmente en las áreas de regulación de la presión arterial, trombosis de vasos sanguíneos y crecimiento del cáncer (Ver las secciones de ácido 20-hidroxieicosatetraenoico , ácido epoxieicosatetraenoico y ácido epoxidocosapentaenoico sobre actividades e importancia clínica). Dichos estudios también indican que los ácidos eicosapentaenoicos y los EEQ son: 1) más potentes que los EET para disminuir la hipertensión y la percepción del dolor; 2) más potente o igual en potencia que los EET para suprimir la inflamación; y 3) actúan de forma opuesta a las EET en el sentido de que inhiben la angiogénesis , la migración de células endoteliales, la proliferación de células endoteliales y el crecimiento y metástasis de líneas celulares de cáncer de mama y próstata humanas, mientras que las EET tienen efectos estimulantes en cada uno de estos sistemas. [11] [12] [13] [14] El consumo de dietas ricas en ácidos grasos omega-3 eleva drásticamente los niveles séricos y tisulares de EDP y EEQ en animales y seres humanos, y en los seres humanos es, con mucho, el cambio más importante en el perfil de metabolitos de ácidos grasos poliinsaturados causados por ácidos grasos omega-3 de la dieta. [11] [14] [15]
CYP2C9 también puede metabolizar el ácido linoleico a productos potencialmente muy tóxicos, ácido vernólico (también denominado leucotoxina) y ácido coronárico (también denominado isoleucotoxina); estos epóxidos de ácido linoleico causan insuficiencia orgánica múltiple y dificultad respiratoria aguda en modelos animales y pueden contribuir a estos síndromes en humanos. [9]
Farmacogenómica
El gen CYP2C9 es muy polimórfico. [16] Se ha informado que al menos 20 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) tienen evidencia funcional de actividad enzimática alterada. [16] De hecho, las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) a menudo son el resultado de cambios imprevistos en la actividad de la enzima CYP2C9 secundarios a polimorfismos genéticos. Especialmente para los sustratos de CYP2C9 como warfarina y fenitoína, la capacidad metabólica disminuida debido a polimorfismos genéticos o interacciones fármaco-fármaco puede conducir a toxicidad a dosis terapéuticas normales. [17] [18]
El Pharmacogene Variation Consortium (PharmVar) asigna la etiqueta CYP2C9 * 1 a la variante genética humana más comúnmente observada. [19] Otras variantes relevantes son catalogadas por PharmVar bajo números consecutivos, que se escriben después de un carácter de asterisco (estrella) para formar una etiqueta de alelo. [20] [21] Los dos alelos variantes mejor caracterizados son CYP2C9 * 2 (NM_000771.3: c.430C> T, p.Arg144Cys, rs1799853) y CYP2C9 * 3 (NM_000771.3: c.1075A> C, p.Ile359Leu, rs1057910), [22] provocando reducciones en la actividad enzimática del 30% y 80%, respectivamente. [dieciséis]
Fenotipos metabolizadores
Sobre la base de su capacidad para metabolizar los sustratos de CYP2C9, los individuos pueden clasificarse por grupos. Los portadores de la variante homocigótica de CYP2C9 * 1, es decir, del genotipo * 1 / * 1, se denominan metabolizadores extensos (EM) o metabolizadores normales. [23] Los portadores de los alelos CYP2C9 * 2 o CYP2C9 * 3 en un estado heterocigoto, es decir, solo uno de estos alelos (* 1 / * 2, * 1 / * 3) se denominan metabolizadores intermedios (IM), y los que llevan dos de estos alelos, es decir, homocigotos (* 2 / * 3, * 2 / * 2 o * 3 / * 3) - metabolizadores lentos (PM). [24] [25] Como resultado, la relación metabólica, la relación entre el fármaco inalterado y el metabolito, es mayor en las partículas.
Un estudio de la capacidad para metabolizar la warfarina entre los portadores de los genotipos CYP2C9 mejor caracterizados (* 1, * 2 y * 3), expresada como porcentaje de la dosis media en pacientes con alelos de tipo salvaje (* 1 / * 1 ), concluyó que la dosis media de mantenimiento de warfarina fue 92% en * 1 / * 2, 74% en * 1 / * 3, 63% en * 2 / * 3, 61% en * 2 / * 2 y 34% en 3 / * 3. [26]
CYP2C9 * 3 refleja un cambio de Ile 359- Leu (I359L) en la secuencia de aminoácidos , [27] y también tiene una actividad catalítica reducida en comparación con el tipo salvaje (CYP2C9 * 1) para sustratos distintos de la warfarina. [28] Su prevalencia varía según la raza como:
Frecuencias alélicas (%) del polimorfismo CYP2C9 | |||||
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Afroamericano | Negro-Africano | Pigmeo | asiático | caucásico | |
CYP2C9 * 3 | 2.0 | 0-2,3 | 0 | 1.1-3.6 | 3.3-16.2 |
Paneles de prueba de alelos variantes
El Grupo de Trabajo de la Asociación de Farmacogenómica de Patología Molecular (PGx) en 2019 recomendó un panel mínimo de alelos variantes (Nivel 1) y un panel extendido de alelos variantes (Nivel 2) para ser incluidos en los ensayos para las pruebas de CYP2C9.
Los alelos variantes de CYP2C9 recomendados como Nivel 1 por el Grupo de Trabajo de PGx incluyen CYP2C9 * 2, * 3, * 5, * 6, * 8 y * 11. Esta recomendación se basó en sus efectos funcionales bien establecidos sobre la actividad de CYP2C9 y la disponibilidad de respuesta al fármaco de los materiales de referencia, y sus frecuencias alélicas apreciables en los principales grupos étnicos.
Se recomienda la inclusión de los siguientes alelos CYP2C9 en el nivel 2: CYP2C9 * 12, * 13 y * 15. [dieciséis]
CYP2C9 * 13 se define por una variante sin sentido en el exón 2 (NM_000771.3: c.269T> C, p.Leu90Pro, rs72558187). [16] La prevalencia de CYP2C9 * 13 es aproximadamente del 1% en la población asiática, [29] pero en los caucásicos esta variante de prevalencia es casi nula. [30] Esta variante es causada por una mutación T269C en el gen CYP2C9 que a su vez da como resultado la sustitución de leucina en la posición 90 por prolina (L90P) en la proteína enzimática producto. Este residuo está cerca del punto de acceso para los sustratos y la mutación L90P causa una afinidad más baja y, por lo tanto, un metabolismo más lento de varios fármacos que son metabolizados por CYP2C9, como el diclofenaco y el flurbiprofeno . [29] Sin embargo, esta variante no está incluida en las recomendaciones de nivel 1 del Grupo de Trabajo PGx debido a su muy baja frecuencia de alelos menores multiétnicos y la falta de materiales de referencia actualmente disponibles. [16] A partir de 2020, el nivel de evidencia para CYP2C9 * 13 en la base de datos PharmVar es limitado, en comparación con los alelos de nivel 1, para los cuales el nivel de evidencia es definitivo. [19]
Variantes adicionales
PharmVar no ha registrado todos los alelos de variantes genéticas clínicamente significativas . Por ejemplo, en un estudio de 2017, la variante rs2860905 mostró una asociación más fuerte con la sensibilidad a la warfarina (<4 mg / día) que las variantes comunes CYP2C9 * 2 y CYP2C9 * 3. [31] El alelo A (frecuencia global del 23%) se asocia con una dosis disminuida de warfarina en comparación con el alelo G (frecuencia global del 77%). Otra variante, rs4917639, según un estudio de 2009, tiene un fuerte efecto sobre la sensibilidad a la warfarina, casi lo mismo que si CYP2C9 * 2 y CYP2C9 * 3 se combinaran en un solo alelo. [32] El alelo C en rs4917639 tiene una frecuencia global del 19%. Los pacientes con el genotipo CC o CA pueden requerir una dosis menor de warfarina en comparación con los pacientes con el genotipo AA de tipo salvaje. [33] Otra variante, rs7089580 con el alelo T que tiene una frecuencia global del 14%, se relaciona con un aumento de la expresión del gen CYP2C9. Los portadores de los genotipos AT y TT en rs7089580 habían aumentado los niveles de expresión de CYP2C9 en comparación con el genotipo AA de tipo salvaje. El aumento de la expresión génica debido al alelo rs7089580 T conduce a un aumento de la tasa de metabolismo de la warfarina y al aumento de los requisitos de dosis de warfarina. En un estudio publicado en 2014, el genotipo AT mostró una expresión ligeramente más alta que TT, pero ambos mucho más altos que AA. [34] Se ha demostrado que otra variante, rs1934969 (en estudios de 2012 y 2014) afecta la capacidad para metabolizar losartán: los portadores del genotipo TT tienen una mayor capacidad de hidroxilación de CYP2C9 para losartán en comparación con el genotipo AA y, como resultado, una disminución metabólica proporción de losartán, es decir, un metabolismo más rápido de losartán. [35] [36]
Ligandos CYP2C9
La mayoría de los inhibidores de CYP2C9 son inhibidores competitivos . Los inhibidores no competitivos de CYP2C9 incluyen nifedipina , [37] [38] isotiocianato de fenetilo , [39] acetato de medroxiprogesterona [40] y 6-hidroxiflavona . Se indicó que el sitio de unión no competitivo de la 6-hidroxiflavona es el sitio de unión alostérico informado de la enzima CYP2C9. [41]
A continuación se muestra una tabla de sustratos , inductores e inhibidores seleccionados de CYP2C9. Cuando se enumeran clases de agentes, puede haber excepciones dentro de la clase.
Los inhibidores de CYP2C9 se pueden clasificar por su potencia , como:
- Fuerte es uno que causa un aumento de al menos 5 veces en los valores de AUC en plasma , o una disminución de más del 80% en el aclaramiento . [42]
- Moderado es aquel que causa al menos un aumento de 2 veces en los valores de AUC en plasma, o una disminución del 50-80% en el aclaramiento. [42]
- Débil es aquel que causa un aumento de al menos 1,25 veces pero menos de 2 veces en los valores de AUC plasmáticos, o una disminución del 20-50% en el aclaramiento. [42] [43]
Sustratos | Inhibidores | Inductores |
---|---|---|
| Fuerte
Moderar
Potencia no especificada
| Fuerte
Débil
|
Actividad de la epoxigenasa
CYP2C9 ataca a varios ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga en sus enlaces dobles (es decir, alqueno ) para formar productos epóxido que actúan como moléculas de señalización. Junto con CYP2C8, CYP2C19 , CYP2J2 y posiblemente CYP2S1 son las principales enzimas que metabolizan 1) ácido araquidónico en varios ácidos epoxieicosatrienoicos (también denominados EET); 2) ácido linoleico a ácidos 9,10-epoxi octadecaenoico (también denominado ácido vernólico , ácido linoleico 9:10-óxido o leucotoxina) y 12,13-epoxi-octadecaenoico (también denominado ácido coronario , ácido linoleico 12,13-óxido o isoleucotoxina); 3) ácido docosahexaenoico a varios ácidos epoxidocosapentaenoicos (también denominados EDP); y 4) ácido eicosapentaenoico a varios ácidos epoxieicosatetraenoicos (también denominados EEQ). [9] Los estudios de modelos animales implican a estos epóxidos en la regulación de: hipertensión , infarto de miocardio y otras agresiones al corazón, el crecimiento de varios cánceres, inflamación , formación de vasos sanguíneos y percepción del dolor; estudios limitados sugieren, pero no han probado, que estos epóxidos pueden funcionar de manera similar en humanos (ver páginas de ácido epoxieicosatrienoico y epoxigenasa ). [9] Dado que el consumo de dietas ricas en ácidos grasos omega-3 eleva drásticamente los niveles séricos y tisulares de los metabolitos EDP y EEQ de los ácidos grasos omega-3, es decir, los ácidos docosahexaenoico y eicosapentaenoico, en animales y seres humanos y en seres humanos es El cambio más prominente en el perfil de los metabolitos de los ácidos grasos poliinsaturados causado por los ácidos grasos omega-3 de la dieta, los ácidos eicosapentaenoicos y las EEQ puede ser responsable de al menos algunos de los efectos beneficiosos atribuidos a los ácidos grasos omega-3 de la dieta. [66] [67] [68]
Ver también
- Citocromo P450 oxidasa
Referencias
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Este gen codifica un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450. Las proteínas del citocromo P450 son monooxigenasas que catalizan muchas reacciones implicadas en el metabolismo de fármacos y la síntesis de colesterol, esteroides y otros lípidos. Esta proteína se localiza en el retículo endoplásmico y su expresión es inducida por rifampicina. Se sabe que la enzima metaboliza muchos xenobióticos, incluyendo fenitoína, tolbutamida, ibuprofeno y S-warfarina. Los estudios que identifican a los individuos que son metabolizadores lentos de la fenitoína y la tolbutamida sugieren que este gen es polimórfico. El gen se encuentra dentro de un grupo de genes del citocromo P450 en el cromosoma 10q24.
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enlaces externos
- PharmGKB: Información del gen PGx anotado para CYP2C9
- SuperCYP: base de datos para interacciones fármaco-citocromo
- Base de datos PharmVar para CYP2C9
- Ubicación del genoma humano CYP2C9 y página de detalles del gen CYP2C9 en UCSC Genome Browser .