Las células T gamma delta (células T γδ) son células T que tienen un receptor de células T distintivo (TCR) en su superficie. La mayoría de las células T son células T αβ (alfa beta) con TCR compuesto por dos cadenas de glicoproteínas llamadas cadenas de TCR α (alfa) y β (beta). Por el contrario, las células T gamma delta (γδ) tienen un TCR que está formado por una cadena γ (gamma) y una cadena δ (delta). Este grupo de células T suele ser menos común que las células T αβ, pero se encuentran en su mayor abundancia en la mucosa intestinal , dentro de una población de linfocitos conocida como linfocitos intraepiteliales (LIE). [1]
Las moléculas antigénicas que activan las células T gamma delta aún se desconocen en gran medida. Sin embargo, las células T γδ son peculiares en el sentido de que no parecen requerir procesamiento de antígenos ni presentación del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de los epítopos peptídicos , aunque algunas reconocen moléculas de MHC de clase Ib . Además, se cree que las células T γδ tienen un papel destacado en el reconocimiento de antígenos lipídicos . Son de naturaleza invariable y pueden activarse mediante señales de alarma, como las proteínas de choque térmico (HSP).
También existe una subpoblación de células γδ-T dentro del compartimento epidérmico de la piel de los ratones. Originalmente denominadas células epidérmicas dendríticas Thy-1 + (Thy1 + DEC), [2] estas células se conocen más comúnmente como células T epidérmicas dendríticas (DETC). Los DETC surgen durante el desarrollo fetal y expresan un receptor de células T Vγ3 Vδ1 invariante y canónico (utilizando la nomenclatura de Garman). [3]
Células T gamma delta en inmunidad innata y adaptativa
Las condiciones que conducen a las respuestas de las células T gamma delta no se comprenden completamente, y los conceptos actuales de ellos como 'primera línea de defensa', 'células reguladoras' o 'puente entre respuestas innatas y adaptativas' [1] solo abordan aspectos de su comportamiento complejo. De hecho, las células T gamma delta forman un sistema linfocitario completo que se desarrolla bajo la influencia de otros leucocitos en el timo y en la periferia. Cuando maduran, se convierten en subconjuntos funcionalmente distintos que obedecen sus propias reglas (en su mayoría desconocidas) y tienen innumerables efectos directos e indirectos sobre los tejidos sanos y las células inmunitarias, los patógenos y los tejidos que padecen infecciones y las respuestas del huésped a ellos.
Al igual que otros subconjuntos de células T 'no convencionales' que portan TCR invariantes, como las células T Natural Killer restringidas por CD1d, las células T gamma delta exhiben varias características que las colocan en el límite entre el sistema inmunológico innato más primitivo evolutivamente que permite una respuesta beneficiosa rápida a una variedad de agentes extraños y el sistema inmune adaptativo , donde las células B y T coordinan una respuesta inmune más lenta pero altamente específica de antígeno que conduce a una memoria duradera contra desafíos posteriores del mismo antígeno.
Las células T gamma delta pueden considerarse un componente de la inmunidad adaptativa en el sentido de que reorganizan los genes TCR para producir diversidad de unión y pueden desarrollar un fenotipo de memoria. Sin embargo, los diversos subconjuntos también pueden considerarse parte de la inmunidad innata [4] en la que un TCR específico puede funcionar como receptor de reconocimiento de patrones . [5] Por ejemplo, de acuerdo con este paradigma, un gran número de células T Vγ9 / Vδ2 (humanas) responden en horas a moléculas comunes producidas por microbios, y las células T Vδ1 intraepiteliales altamente restringidas responderán a células epiteliales estresadas que portan centinelas de peligro.
Trabajos recientes han demostrado que las células humanas Vγ9 / Vδ2 T también son capaces de fagocitosis, una función previamente exclusivo a innatas células de linaje mieloide tales como neutrófilos, monocitos y células dendríticas [6] Esto proporciona evidencia adicional de que la biología de gamma delta T células vanos respuestas inmunes tanto innatas como adaptativas.
Células T gamma delta en termogénesis murina
Recientemente, se creía que las células T γδ17 solo podían producir IL-17 en infecciones agudas. Recientemente se descubrió que las células T γδ17 pueden producir IL-17 incluso cuando no se induce la respuesta inmune. Es probable que estas células se generen a partir de timocitos γδ fetales y, a medida que salen del timo, progresarán a tejidos no linfoides como pulmones, cavidad peritoneal, dermis, lengua y útero. [7]
El γδ17 T que se acumulará en el tejido adiposo (dermis) no solo controlará la homeostasis de las células T reguladoras sino también una termogénesis adaptativa , por lo que son capaces de controlar el mantenimiento de la temperatura corporal central. [8] Utilizando ratones envejecidos como modelo, se han reconocido recientemente los mecanismos moleculares y celulares que actúan en circunstancias de termoneutralidad ( estado estacionario ) o después de la exposición al frío,
Cuando los ratones están en un estado estable , la IL-17 producida por las células T γδ17 estimulará las células estromales que expresan el receptor de IL-17 para producir IL-33 in vivo y, por lo tanto, proporcionará un enlace molecular a las células T reg que expresan la IL-. 33 ST2 en el tejido adiposo, por lo que las células Treg ST2 + se acumularán y esto conducirá al mantenimiento de la homeostasis tisular. Este hallazgo reciente explica el mecanismo de por qué el número de células T reg aumenta continuamente durante el envejecimiento. Por otro lado, se ha demostrado que tras exponer a los ratones al frío, la producción de TNF e IL-17 actuará sobre los adipocitos desacoplando la proteína UCP1 , necesaria para inducir un programa termogénico dependiente de UCP1. [9]
Células T gamma delta en autoinmunidad
La enfermedad autoinmune es el resultado de una respuesta anormal del sistema inmunológico . La producción de autoanticuerpos o células T autorreactivas está presente durante dicha enfermedad. El papel de las células T γδ en las enfermedades autoinmunes es ayudar a las células B a producir autoanticuerpos, a través de citocinas proinflamatorias . IL-17A es importante para el desarrollo y progresión de enfermedades autoinmunes. Las fuentes principales son las células T Th17 CD4 + αβ, pero el subconjunto de células T γδ también desempeña un papel en la patogénesis y la regulación autoinmunes porque contribuyen a la producción de IL-17A y otras quimiocinas . También interactúan con otras células inmunitarias innatas y adaptativas y modulan sus funciones. Las células T γδ aumentan o suprimen la inflamación, según el sitio y el estadio de la enfermedad. Se elevan desde la periferia y pueden acumularse en tejido inflamado. Estas células T pueden activarse sin ligando TCR ; pueden inducir inflamación en enfermedades autoinmunes muy rápidamente. [10]
Las células T γδ tienen asociación clínica con muchas enfermedades autoinmunes.
Enfermedades intestinales idiopáticas EII
Las células T γδ son un subconjunto principal de células T de linfocitos intraepiteliales (IEL) presentes en la capa epitelial de la mucosa . Regulan las funciones inmunosupresoras de los IEL y juegan un papel en el desarrollo de la tolerancia. Estas células T protectoras γδ promueven la reparación de tejidos y la curación celular. Los patógenos y otros estímulos inflamatorios provocan la producción de ácido retinoico por las células dendríticas , induce a las células T γδ a producir IL-22 . Esta citocina es responsable de la producción mediada por células de péptidos antimicrobianos y la reparación de tejidos.
Por otro lado, las células T γδ patógenas producen IL-17 . Esta citocina induce la diferenciación de las células Th17, y la producción de IL-12 e IL-23 mediada por células dendríticas promueve la diferenciación de las células Th17 en células Th1, que producen IFN-γ. Las metaloproteinasas de la matriz y el NO están presentes en el daño tisular inflamado y degradan la membrana basal , lo que conduce al desarrollo de la EII. [11]
Diabetes tipo 1 T1D
La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune en la que las células T autorreactivas dañan las células β del páncreas , que producen insulina . Hay infiltración de células inmunes tanto innatas como adaptativas en el páncreas. Los estudios en ratones mostraron que las células T γδ desempeñan un papel en la patogénesis de la diabetes tipo 1. Se infiltran en los islotes e incluso pueden cooperar con las células T αβ para inducir la diabetes tipo 1. [12]
Artritis reumatoide AR
La AR es una enfermedad autoinmune crónica causada por la acumulación de células T autorreactivas, que son inducidas por la inflamación en el líquido sinovial y las articulaciones. Los pacientes con AR tienen un mayor número de células T γδ que producen IL-17 . Conduce a la producción de citocinas inflamatorias por neutrófilos , macrófagos y fibroblastos , y RANKL por osteoblastos (RANKL causa la conversión de precursores en osteoclastos ). Las metaloproteinasas y catepsinas de la matriz inducidas por citocinas inflamatorias, junto con RANKL, causan erosión ósea y cartilaginosa , lo que conduce al desarrollo de AR. [11]
Esclerosis múltiple EM
Las células T γδ están involucradas en el desarrollo de esta enfermedad autoinmune. Son citotóxicos contra los oligodendrocitos , células que participan en la mielinización de los axones . Los pacientes tienen un mayor número de células T γδ en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo , y estas células se acumulan en áreas desmielinizadas del SNC y forman placas . En los modelos de ratones, se identificaron diferentes subconjuntos de células T γδ. Los más abundantes fueron los que producían IL-17. IL-17 induce células Th17 y respuesta Th17. [10]
Soriasis
La psoriasis es una de las enfermedades autoinmunes en las que las células T γδ junto con Th1 y Th17 juegan un papel esencial en el desarrollo de la enfermedad. En respuesta a la IL-23, las células T adiposas gamma producirán IL-17, y esta interleucina promueve el desarrollo y la progresión de la psoriasis . [13] También se ha demostrado que las células T Vγ9Vδ2 en pacientes que padecen psoriasis participan en el desarrollo de la enfermedad. [14] El número de células T Vγ9Vδ2 aumenta en las lesiones cutáneas de los pacientes con psoriasis, pero disminuye en la sangre. Este hallazgo indica la redistribución de las células T Vγ9Vδ2 de la sangre al compartimento de la piel en la psoriasis. La gravedad de la psoriasis está asociada con un nivel más bajo de células T γ9Vδ2 en la circulación, por lo que una terapia antipsoriásica exitosa conduce a un aumento de las células T Vγ9Vδ2 periféricas. El resultado principal es que la medición de estas células en la sangre y las lesiones cutáneas se puede utilizar como marcador para hacer un seguimiento de la progresión de la psoriasis.
Células T gamma delta y cáncer
El reconocimiento no restringido por MHC de antígenos y la alta secreción de citocinas de las células T γδ sugieren que estas células serían eficaces en la inmunoterapia contra el cáncer . Los ensayos en numerosos cánceres ( carcinoma renal , leucemia , cáncer de pulmón ) mostraron que son tolerados y seguros, pero por otro lado, hay informes que dicen que las células T γδ causan el desarrollo del cáncer [15], por ejemplo, a través de la producción de IL-17 en microambiente tumoral , que promueve la angiogénesis y el crecimiento celular [16] o debido a su capacidad para aumentar el número de células supresoras derivadas de mieloides . [17] Por lo tanto, la eficacia de la inmunoterapia basada en células T γδ es limitada.
Las células T γδ se pueden dividir en dos grupos: células T efectoras y reguladoras γδ:
Funciones efectoras de las células T γδ
Después de infiltrarse en el tumor como respuesta a las quimiocinas producidas por monocitos y macrófagos , las células T γδ interactúan con moléculas inducidas por estrés en las células tumorales y secretan moléculas citotóxicas, citocinas inflamatorias y activan células de inmunidad adaptativa. También pueden lisar células tumorales mediante citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) (mediante la unión de la región Fc de IgG depositada en las células tumorales). Las células T γδ secretan IFN-γ e IL-17 , lo que conduce a una mayor expresión de MHC-I , una regulación positiva de los linfocitos T citotóxicos y la inducción de una respuesta antitumoral. Las células T γδ también interactúan con las CD y desarrollan una respuesta Th1 .
Funciones reguladoras de las células T γδ
Además de las funciones efectoras, las células T γδ tienen un papel regulador y supresor en el microambiente tumoral a través de la expresión de factores de transcripción ( FoxP3 , Helios ) y la interacción CD86-CTLA-4 entre las APC y las células T γδ. También dañan las células inmunes efectoras (DC, NK, iNKT, células T CD8 +) a través de IL-4 , IL-10 y TGF-β . Además, la IL-17 secretada por las células T γδ tiene un papel protumogénico (aumento de la angiogénesis , reclutamiento de macrófagos , expansión y polarización de neutrófilos y supresión de las células T CD8 + ). [18]
Familias de genes en diferentes especies.
Ratones de laboratorio ( Mus musculus )
Cadenas Vγ de ratón
Esta tabla resume la nomenclatura de las cadenas Vγ de ratón e indica los anticuerpos monoclonales que se utilizan a menudo para identificar estas cadenas. Este sistema se ha descrito mejor en la cepa C57BL / 6 y es posible que no se aplique bien a otras cepas. Hay dos sistemas de nomenclatura en uso (Heilig; Garman) y muchos escritores no indican qué sistema utilizan. Por ejemplo, el IMGT (International Immunogenetics Information System) utiliza la notación Heilig, pero no indica este hecho en su sitio web. [ cita requerida ] Esta tabla se refiere a los segmentos del gen Vγ de cadena variable ya los anticuerpos monoclonales que detectan las cadenas proteicas Vγ correspondientes. Tenga en cuenta que la nomenclatura propuesta por Adrian Hayday no se usa ampliamente, [ cita requerida ] dejando una confusión considerable en la literatura. Una ventaja y una debilidad de la nomenclatura de Hayday es que se basa en el orden de los genes en el genoma B6, pero esto podría no aplicarse a otras cepas.
Sistema de Heilig y Tonegawa [19] | Sistema de Garman [20] | "El sistema de Hayday [21] " | anticuerpos | comentarios |
---|---|---|---|---|
Vγ5 | Vγ3 | GV1S1 | 536; 17D1 específico para el clonotipo Vγ5 (Heilig) + Vδ1 | Piel, Jγ1Cγ1 |
Vγ6 | Vγ4 | GV2S1 | 17D1; puede detectar Vγ6Vδ1 cuando se trata previamente con anticuerpos GL3 | mucosa reproductiva; Jγ1Cγ1 |
Vγ4 | Vγ2 | GV3S1 | UC310A6 | pulmón; Jγ1Cγ1 |
Vγ7 | Vγ5 | GV4S1 | F2.67 Pereira | forma más común en IEL intestinal ortóloga para humanos Vγ1 Jγ1Cγ1 |
Vγ1 | Vγ1.1 | GV5S1 | 2.11 Pereira 1995 | tejidos linfoides periféricos; Jγ4Cγ4 |
Vγ2 | Vγ1.2 | GV5S2 | Jγ1Cγ1 | |
Vγ3 | Vγ1.3 | GV5S3 | Jγ3-pseudoCγ3 |
Formas humanas
Células T humanas Vδ2 +
Las células T Vγ9 / Vδ2 son exclusivas de los seres humanos y los primates y representan un componente menor y no convencional de la población de leucocitos en la sangre periférica (0,5-5%), sin embargo, se supone que desempeñan un papel temprano y esencial en la detección de 'peligro' al invadir patógenos, ya que se expanden drásticamente en muchas infecciones agudas y pueden superar a todos los demás linfocitos en unos pocos días, por ejemplo ,en tuberculosis , salmonelosis , ehrlichiosis , brucelosis , tularemia , listeriosis , toxoplasmosis y malaria .
Es de destacar que todas las células T Vγ9 / Vδ2 reconocen el mismo pequeño compuesto microbiano ( E ) -4-hidroxi-3-metil-but-2-enil pirofosfato ( HMB-PP ), un intermedio natural de la vía no mevalonato del isopentenilo. biosíntesis de pirofosfato (IPP). [22] El HMB-PP es un metabolito esencial en la mayoría de las bacterias patógenas, incluidas Mycobacterium tuberculosis y los parásitos de la malaria , pero está ausente en el huésped humano. Las especies bacterianas que carecen de la vía del no mevalonato y sintetizan IPP a través de la vía clásica del mevalonato , como Streptococcus , Staphylococcus y Borrelia , no pueden producir HMB-PP y no activan específicamente las células T Vγ9 / Vδ2.
La propia IPP está estrechamente relacionada estructuralmente con HMB-PP y está presente de forma ubicua en todas las células vivas (incluidas las células humanas), aunque su potencia in vitro se reduce 10.000 veces; Aún no está claro si la IPP representa una señal de "peligro" fisiológico de las células estresadas o transformadas. De interés farmacológico y con bioactividades comparables a la de la IPP son los aminobisfosfonatos sintéticos como el zoledronato (Zometa) o el pamidronato (Aredia), que se utilizan ampliamente para tratar la osteoporosis y metástasis óseas , y que de paso actúan como agonistas del receptor de células T Vγ9 / Vδ2. Sin embargo, la evidencia creciente sugiere que estos 'antígenos' de aminobisfosfonato no son reconocidos directamente por las células T Vγ9 / Vδ2 y, de hecho, actúan indirectamente, a través de sus efectos sobre la vía biosintética del mevalonato, lo que lleva a una acumulación de IPP. [23] Por último, ciertos alquilados aminas se han descrito para activar las células Vγ9 / Vδ2 T in vitro , sin embargo sólo a concentraciones milimolares, es decir, con potencias de 10 6 -10 8 -fold inferiores a los de HMB-PP , elevando así preguntas acerca de su relevancia fisiológica.
Todavía no está claro si estos antígenos no peptídicos se unen directamente al TCR Vγ9 / Vδ2 o si existe un elemento de presentación. Existe evidencia de un requisito para un contacto célula-célula específico de una especie. Sin embargo, ninguna de las moléculas presentadoras de antígenos conocidas como MHC de clase I y II o CD1 son necesarias para la activación de las células T γδ, lo que sugiere la existencia de un elemento presentador novedoso. El fuerte apoyo para un reconocimiento directo de antígenos no peptídicos por el TCR Vγ9 / Vδ2 proviene de estudios que demostraron que un TCR Vγ9 / Vδ2 transfectado puede conferir capacidad de respuesta a una célula que hasta ahora no respondía; además, los anticuerpos contra el γδ TCR bloquean el reconocimiento. Por lo tanto, la presencia de un TCR Vγ9 / Vδ2 funcional parece obligatoria para una respuesta a antígenos no peptídicos, aunque la base de las enormes diferencias en la bioactividad entre moléculas estrechamente relacionadas como HMB-PP e IPP no puede explicarse mediante modelos convencionales de presentación / reconocimiento de epítopos. .
Estas células T Vγ9Vδ2 también pueden comportarse como células presentadoras de antígeno profesionales ( APC ). Parece que las células T humanas Vγ9Vδ2 se caracterizan por un programa de migración inflamatoria específico , que incluye múltiples receptores para quimiocinas inflamatorias ( CXCR3 , CCR1 , CCR2 y CCR5 ). Significa que la estimulación con IPP o HMB-PP induce la migración a los tejidos linfáticos , específicamente al área de células T de los ganglios linfáticos . Entonces, la estimulación de las células T Vγ9Vδ2 con fosfoantígenos da como resultado la expresión de múltiples marcadores que están asociados con APC, como moléculas MHC I y II, moléculas coestimuladoras ( CD80 , CD86 ) y receptores de adhesión ( CD11a , CD18 , CD54 ). Por tanto, las células T Vγ9Vδ2 activadas se comportan como APC (γδ T-APC) y presentan antígenos a las células T αβ. Esto lleva a convertir las células T αβ CD4 + y CD8 + vírgenes en células efectoras. La diferenciación , inducida por γδ T-APC, condujo con mayor frecuencia a una respuesta de las células T colaboradoras , en la mayoría de los casos a una respuesta proinflamatoria Th1 con la producción subsiguiente de IFN-γ y TNF-α . Pero en el caso de una relación γδ T-APC: CD4 + baja, conduce a la diferenciación de algunas células T αβ vírgenes en células Th2 ( IL-4 ) o Th0 (IL-4 más IFN-γ). Las células T humanas Vγ9Vδ2 también son células con una excelente actividad de presentación cruzada de antígenos , un proceso que describe la captación de antígenos exógenos y su encaminamiento hacia la vía MHC I para la inducción de células T citotóxicas CD8 + . Por tanto, las células T citotóxicas activadas pueden matar eficazmente células infectadas o tumorales . Este hecho puede utilizarse en la inmunoterapia del cáncer y enfermedades infecciosas. [24]
Células T humanas no Vδ2 +
La extensa diversidad estructural de los TCR Vδ1 y Vδ3 y la existencia de clones Vδ1 + reactivos contra moléculas MHC, similares a MHC o no MHC sugieren el reconocimiento de un conjunto muy diverso y heterogéneo de antígenos por células no Vδ2, aunque interacciones afines entre Los TCR no Vδ2 y ninguno de estos antígenos aún no se han mostrado. El gen A relacionado con la cadena de clase I del MHC (MICA) también se ha propuesto como un antígeno tumoral importante reconocido por las células T Vδ1 + . Sin embargo, la muy baja afinidad de las interacciones MICA-Vδ1 TCR estimadas por análisis de resonancia de plasmón de superficie plantea dudas sobre la relevancia funcional del reconocimiento del gen B (MICB) relacionado con la cadena de MICA o MHC clase I por los TCR Vδ1 + .
Las células T no Vδ2 γδ se expanden en varios contextos infecciosos que involucran bacterias intracelulares ( Mycobacteria y Listeria ) así como bacterias extracelulares, como Borrelia burgdorferi y virus ( VIH , citomegalovirus ). En la mayoría de los casos, los estímulos que desencadenan la expansión de Vd1 no se derivan de patógenos sino que corresponden a productos génicos endógenos presumiblemente regulados al alza en la infección. Los antígenos reconocidos por las células T no Vδ2 expandidas en los contextos infecciosos anteriores no se han caracterizado, pero el hecho de que las respuestas de las células T Vδ1 + no estén bloqueadas por el anticuerpo monoclonal dirigido contra moléculas MHC clásicas o no clásicas conocidas sugiere el reconocimiento de una nueva clase de antígenos conservados inducidos por estrés.
Un estudio reciente ha identificado un subconjunto específico de IEL (linfocitos intraepiteliales) Vδ1 residentes en el intestino que expresan niveles elevados de un receptor citotóxico natural (NCR) que es NKp46 . Estos receptores se expresan casi exclusivamente por las células asesinas naturales (NK) y juegan un papel central en el desencadenamiento de su activación, pero se ha descrito que las células T γδ pueden expresar estos receptores. [25] Estas células se denominan IEL NKp46 + / Vδ1.
El principal resultado de este estudio es la relevancia clínica de estas células, que pueden utilizarse como marcador pronóstico en el cáncer colorrectal (CCR) , para hacer un seguimiento de su progresión. Las frecuencias más bajas de IEL NKp46 + / Vδ1 en los tejidos intestinales sanos que rodean la masa tumoral, se asocian con una mayor progresión tumoral y metástasis . Se reconoce que este subconjunto puede controlar la metástasis, por lo que los niveles más altos de esta población, menos probabilidades de que el tumor progrese y prolifere a otros tejidos. [26]
Ver también
- Células T ingenuas
- Células T de memoria
- Células T auxiliares
- Células T citotóxicas
- Células T asesinas naturales
- Sistema inmune innato
- Sistema inmunológico adaptativo
- Células T reguladoras
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
- Foro de células T gammadelta