La 5α-dihidronoretisterona ( 5α-DHNET , dihidronoretisterona , 17α-etinil-5α-dihidro-19-nortestosterona o 17α-etinil-5α-estran-17β-ol-3-ona ) es un metabolito activo importante de la noretisterona (noretindrona). [1] [2] [3] [4] La noretisterona es una progestina con actividad adicional androgénica y estrogénica débil . [1] La 5α-DHNET se forma a partir de la noretisterona por la 5α-reductasa en el hígado y otros tejidos . [1] [2][3] [4]
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Datos clinicos | |
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Otros nombres | 5α-DHNET; 5α-Dihidro-NET; Dihidronoretisterona; Dihidronoretindrona; DHNET; 17α-etinil-5α-dihidro-19-nortestosterona; 17α-Etinil-5α-estran-17β-ol-3-ona; STS-737; NSC-85401; 19-Nor-5α, 17α-pregn-20-in-17-ol-3-one |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 20 H 28 O 2 |
Masa molar | 300,442 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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A diferencia de la noretisterona, que es puramente progestágena, se ha descubierto que la 5α-DHNET posee una actividad progestágena y antiprogestágena marcada , mostrando un perfil de actividad progestágena como el de un modulador selectivo del receptor de progesterona (SPRM). [4] Además, la afinidad de la 5α-DHNET por el receptor de progesterona (PR) se reduce considerablemente en relación con la de la noretisterona en solo el 25% de la de la progesterona (frente al 150% de la noretisterona). [1]
5α-DHNET muestra una mayor afinidad por el receptor de andrógenos (AR) en comparación con la noretisterona con aproximadamente el 27% de la afinidad del potente andrógeno metribolona (frente al 15% de la noretisterona). [1] Sin embargo, aunque la 5α-DHNET tiene una mayor afinidad por el AR que la noretisterona, ha disminuido significativamente y de hecho casi ha abolido la actividad androgénica en comparación con la noretisterona en los bioensayos en roedores . [2] [5] Se observaron hallazgos similares para la etisterona (17α-etiniltestosterona) y su metabolito 5α reducido , mientras que la reducción de 5α mejoró tanto la afinidad AR como la potencia androgénica de la testosterona y nandrolona (19-nortestosterona) en bioensayos en roedores. [5] Como tal, parece que el grupo etinilo C17α de la noretisterona es responsable de su pérdida de androgenicidad tras la reducción de 5α. [5] En lugar de actividad androgénica, se ha informado que 5α-DHNET posee cierta actividad antiandrogénica . [6]
Norethisterone y 5α-DHNET se han encontrado para actuar como débiles irreversibles inhibidores de la aromatasa (K i = 1,7 M y 9,0 M, respectivamente). [7] Sin embargo, las concentraciones requeridas probablemente sean demasiado altas para ser clínicamente relevantes en las dosis típicas de noretisterona. [1] La 5α-DHNET se ha evaluado específicamente y se ha encontrado que es selectiva en su inhibición de la aromatasa y no afecta a otras enzimas de esteroidogénesis como la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol (P450scc), 17α-hidroxilasa / 17,20-liasa , 21-hidroxilasa o 11β-hidroxilasa . [7] Dado que no está aromatizado (y por lo tanto no puede transformarse en un metabolito estrogénico), a diferencia de la noretisterona, la 5α-DHNET se ha propuesto como un agente terapéutico potencial en el tratamiento del cáncer de mama positivo al receptor de estrógeno (RE) . [7]
Compuesto | Escriba un | PR | Arkansas | ER | GRAMO | SEÑOR | SHBG | CBG |
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Noretisterona | - | 67–75 | 15 | 0 | 0-1 | 0-3 | dieciséis | 0 |
5α-dihidronoretisterona | Metabolito | 25 | 27 | 0 | 0 | ? | ? | ? |
3α, 5α-tetrahidronorretisterona | Metabolito | 1 | 0 | 0-1 | 0 | ? | ? | ? |
3α, 5β-tetrahidronorretisterona | Metabolito | ? | 0 | 0 | ? | ? | ? | ? |
3β, 5α-tetrahidronorretisterona | Metabolito | 1 | 0 | 0–8 | 0 | ? | ? | ? |
Etinilestradiol | Metabolito | 15-25 | 1-3 | 112 | 1-3 | 0 | 0,18 | 0 |
Acetato de noretisterona | Profármaco | 20 | 5 | 1 | 0 | 0 | ? | ? |
Enantato de noretisterona | Profármaco | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? |
Noretynodrel | Profármaco | 6 | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Etinodiol | Profármaco | 1 | 0 | 11-18 | 0 | ? | ? | ? |
Diacetato de etinodiol | Profármaco | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | ? | ? |
Lynestrenol | Profármaco | 1 | 1 | 3 | 0 | 0 | ? | ? |
Notas: Los valores son porcentajes (%). Los ligandos de referencia (100%) fueron promegestona para PR , metribolona para AR , estradiol para RE , dexametasona para GR , aldosterona para MR , dihidrotestosterona para SHBG y cortisol para CBG . Notas a pie de página: a = metabolito activo o inactivo , profármaco o ninguno de noretisterona. Fuentes: Ver plantilla. |
Ver también
- 5α-dihidroetisterona
- 5α-dihidronandrolona
- 5α-dihidronormendrona
- 5α-dihidrolevonorgestrel
Referencias
- ↑ a b c d e f Kuhl H (2005). "Farmacología de estrógenos y progestágenos: influencia de diferentes vías de administración" (PDF) . Climaterio . 8 Supl. 1: 3-63. doi : 10.1080 / 13697130500148875 . PMID 16112947 . S2CID 24616324 .
- ^ a b c Fragkaki AG, Angelis YS, Koupparis M, Tsantili-Kakoulidou A, Kokotos G, Georgakopoulos C (2009). "Características estructurales de los esteroides anabólicos androgénicos que contribuyen a la unión al receptor de andrógenos ya sus actividades anabólicas y androgénicas. Modificaciones aplicadas en la estructura esteroidea". Esteroides . 74 (2): 172–97. doi : 10.1016 / j . esteroides.2008.10.016 . PMID 19028512 . S2CID 41356223 .
Muchos esteroides sintéticos con alta actividad miotrófica exhiben disociación miotrófica-androgénica, ya que, debido a los cambios introducidos en la estructura del anillo A, probablemente no serán sustratos para las 5α-reductasas [85]. La 5α-Reducción no siempre amplifica la potencia androgénica a pesar del alto RBA de andrógenos al AR. Este es el caso de la noretisterona (Fig. 1, 34), un derivado sintético de 19-nor-17α-etinil testosterona, que también sufre una reducción de 5α mediada por enzimas y ejerce potentes efectos androgénicos en los órganos diana. La noretisterona reducida en 5α muestra una mayor unión a AR, pero muestra una potencia androgénica significativamente menor que la noretisterona inalterada [102,103].
- ^ a b Vicepresidente de Fedotov, Gudoshnikov VI, Kurishko AI (1988). "[Efecto de los análogos sintéticos de las hormonas esteroides sexuales sobre la actividad secretora y proliferativa de la adenohipófisis in vivo e in vitro en ratas]". Farmakol Toksikol (en ruso). 51 (5): 57–61. PMID 3208885 .
- ^ a b c Chu YH, Li QA, Zhao ZF, Zhou YP, Cao DC (1985). "[Acción antiprogestacional de la 5 alfa-dihidronoretisterona]". Zhongguo Yao Li Xue Bao (en chino). 6 (2): 125–9. PMID 2934946 .
- ^ a b c Lemus AE, Enríquez J, García GA, Grillasca I, Pérez-Palacios G (1997). "5alpha-reducción de noretisterona aumenta su afinidad de unión por los receptores de andrógenos pero disminuye su potencia androgénica". J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 60 (1–2): 121–9. doi : 10.1016 / s0960-0760 (96) 00172-0 . PMID 9182866 . S2CID 33771349 .
- ^ Kamischke, Axel; Nieschlag, Eberhard (2004). "Avances hacia la anticoncepción hormonal masculina". Tendencias en Ciencias Farmacológicas . 25 (1): 49–57. doi : 10.1016 / j.tips.2003.11.009 . ISSN 0165-6147 . PMID 14723979 .
- ^ a b c Yamamoto T, Tamura T, Kitawaki J, Osawa Y, Okada H (1994). "Inactivación suicida de aromatasa en placenta humana y leiomioma uterino por 5 alfa-dihidronoretindrona, un metabolito de noretindrona, y su efecto sobre las enzimas productoras de esteroides". EUR. J. Endocrinol . 130 (6): 634–40. doi : 10.1530 / eje.0.1300634 . PMID 8205267 .