La noretisterona , también conocida como noretindrona y vendida bajo muchas marcas, es un medicamento de progestina que se usa en píldoras anticonceptivas , terapia hormonal para la menopausia y para el tratamiento de trastornos ginecológicos . [3] [5] El medicamento está disponible en formulaciones de dosis baja y alta y tanto solo como en combinación con un estrógeno . [5] [6] Se usa por vía oral o, como enantato de noretisterona , por inyección en el músculo . [3] [5] [7]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Solo: Aygestin, Camila, Heather, Micronor, Primolut N, otros; Con EE : Lo Loestrin, Loestrin, Microgestin, Modicon, Norinyl, Ortho-Novum, otros; Con E2 : Activella, Activelle, Estalis, Kliogest, Necon, Novofem, Trisequens, otros |
Otros nombres | NETO; Noretindrona; NSC-9564; LG-202; Etinilnortestosterona; Norpregneninolona; Anhidrohidroxi-norprogesterona; Etinilestrenolona; 17α-etinil-19-nortestosterona; 17α-Etinilestra-4-en-17β-ol-3-ona; 17α-hidroxi-19-norpregn-4-en-20-in-3-ona |
AHFS / Drugs.com | Nombres internacionales de medicamentos |
MedlinePlus | a604034 |
Datos de licencia | |
Vías de administración | Por vía oral , inyección intramuscular (como NETE ) |
Clase de droga | Progestágeno (medicación) ; Progestina |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 47-73% (media 64%) [1] [2] |
Enlace proteico | 97%: [3] Albúmina : 61%; [3] SHBG : 36% [3] |
Metabolismo | Principalmente CYP3A4 ( hígado ); [4] también 5α- / 5β-reductasa , 3α- / 3β-HSD y aromatasa |
Vida media de eliminación | 5,2 a 12,8 horas (media de 8,0 horas) [1] |
Identificadores | |
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Número CAS |
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PubChem CID |
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IUPHAR / BPS |
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DrugBank |
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ChemSpider |
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UNII |
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KEGG |
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CHEBI |
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CHEMBL |
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Tablero CompTox ( EPA ) |
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Tarjeta de información ECHA | 100.000.619 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 20 H 26 O 2 |
Masa molar | 298,426 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Punto de fusion | 203 a 204 ° C (397 a 399 ° F) |
Sonrisas
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InChI
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(verificar) |
Los efectos secundarios de la noretisterona incluyen irregularidades menstruales , dolores de cabeza , náuseas , sensibilidad en los senos , cambios de humor , acné , aumento del crecimiento del cabello . [8] [9] La noretisterona es una progestina o un progestágeno sintético y, por lo tanto, es un agonista del receptor de progesterona , el objetivo biológico de progestágenos como la progesterona . [3] [5] Tiene una actividad androgénica y estrogénica débil , principalmente en dosis altas, y ninguna otra actividad hormonal importante . [3] [10]
La noretisterona se descubrió en 1951 y fue una de las primeras progestinas en desarrollarse. [11] [12] [13] Se introdujo por primera vez para uso médico por sí solo en 1957 y se introdujo en combinación con un estrógeno para su uso como píldora anticonceptiva en 1963. [13] [14] A veces se le conoce como como progestina de "primera generación". [15] [16] Junto con el desogestrel , es una de las únicas progestinas que está ampliamente disponible como una "minipíldora" de progestágeno solo para el control de la natalidad. [17] [18] La noretisterona se comercializa ampliamente en todo el mundo. [19] Está disponible como medicamento genérico . [20] En 2018, fue el medicamento 138 más recetado en los Estados Unidos, con más de 5 millones de recetas. [21] [22]
Usos médicos
La noretisterona se usa como anticonceptivo hormonal en combinación con un estrógeno, generalmente etinilestradiol (EE), en píldoras anticonceptivas orales combinadas y solo en píldoras de progestágeno solo .
Otro uso médico de la noretisterona es aliviar el dolor relacionado con la endometriosis . De hecho, el 50% de los pacientes que recibieron tratamiento médico o quirúrgico para el dolor pélvico relacionado con la endometriosis se han beneficiado de la terapia con progestina . Esto podría deberse al hecho de que la noretisterona induce la proliferación endometrial durante la fase secretora, lo que ha demostrado aliviar las molestias de dolor endometrial. Otra forma en que la noretisterona puede actuar para reducir el dolor endometrial es mediante la inhibición de la ovulación . El dolor y la incomodidad de la endometriosis empeoran durante la ovulación. [23]
Formas disponibles
Composición | Dosis | Nombres de marca | Usar |
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NET solamente | Bajo (p. Ej., 0,35 mg) | Múltiple [a] | Anticonceptivo oral de progestágeno solo |
NET o NETA solamente | Alto (p. Ej., 5 mg, 10 mg) | Múltiple [b] | Trastornos ginecológicos y otros usos. |
NETE solamente | Inyección (p. Ej., 200 mg) | Múltiple [c] | Anticonceptivo inyectable de progestágeno solo |
NET o NETA con etinilestradiol | Bajo (p. Ej., 0,4 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 1,5 mg) | Múltiple [d] | Anticonceptivo oral combinado |
NET con mestranol | Bajo (p. Ej., 1 mg, 2 mg) | Múltiple [e] | Anticonceptivo oral combinado |
NETA con estradiol | Bajo (p. Ej., 0,1 mg, 0,5 mg) | Múltiple [f] | Terapia hormonal combinada para la menopausia |
NETE con valerato de estradiol | Inyección (p. Ej., 50 mg) | Múltiple [g] | Anticonceptivo inyectable combinado |
Abreviaturas: NET = noretisterona. NETA = acetato de noretisterona . NETE = enantato de noretisterona . Fuentes: [24] [25] [26] [27] Notas:
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Contraindicaciones
La noretisterona en dosis altas (10 mg / día) se ha asociado con enfermedad venooclusiva hepática y, debido a este efecto adverso, no se debe administrar noretisterona a pacientes sometidos a un trasplante alogénico de médula ósea , ya que se ha asociado con una enfermedad sustancialmente menor. año de supervivencia postrasplante. [28] : 217 [29]
Efectos secundarios
En dosis de anticonceptivos y de reemplazo hormonal (0,35 a 1 mg / día), la noretisterona tiene efectos secundarios esencialmente progestágenos solamente. En la mayoría de los estudios clínicos de noretisterona para anticoncepción o terapia hormonal menopáusica, el fármaco se ha combinado con un estrógeno y, por esta razón, es difícil determinar cuáles de los efectos secundarios fueron causados por la noretisterona y cuáles fueron causados por el estrógeno en tal investigación. Sin embargo, NETE, un profármaco de noretisterona administrado por vía intramuscular que se usa como anticonceptivo de acción prolongada, se usa sin un estrógeno y, por lo tanto, se puede emplear como sustituto de la noretisterona en términos de comprensión de sus efectos y tolerabilidad . En estudios clínicos, el efecto secundario más común de NETE ha sido alteraciones menstruales , incluyendo sangrado prolongado o manchado y amenorrea . [28] : 253 Otros efectos secundarios han incluido hinchazón abdominal periódica y sensibilidad en los senos , los cuales se cree que se deben a la retención de agua y pueden aliviarse con diuréticos . [28] : 253 No ha habido asociación con el aumento de peso , y la presión arterial , la coagulación de la sangre y la tolerancia a la glucosa se han mantenido normales. [28] : 253 Sin embargo, se ha observado una disminución del colesterol HDL . [28] : 253
En dosis elevadas (5 a 60 mg / día), por ejemplo las utilizadas en el tratamiento de trastornos ginecológicos, la noretisterona puede causar hipogonadismo debido a sus efectos antigonadotrópicos y puede tener efectos secundarios estrogénicos y androgénicos débiles.
Las dosis altas de NETA (10 mg / día) se han asociado con pruebas de función hepática anormales , incluidas elevaciones significativas de las enzimas hepáticas . [30] [31] [32] Estas enzimas hepáticas incluían lactato deshidrogenasa y glutamato piruvato transaminasa . [32] Aunque se describió que no tenían relevancia clínica, [32] las enzimas hepáticas elevadas asociadas con NETA pueden haber impedido su desarrollo posterior para la anticoncepción hormonal masculina. [30] [31]
Androgénico
Debido a su débil actividad androgénica, la noretisterona puede producir efectos secundarios androgénicos como acné , hirsutismo y cambios de voz de leve gravedad en algunas mujeres en dosis altas (p. Ej., 10 a 40 mg / día). [9] Sin embargo, este no es el caso de los anticonceptivos orales combinados que contienen noretisterona y EE. [10] Estas formulaciones contienen dosis bajas de noretisterona (0,35 a 1 mg / día) [10] en combinación con estrógeno y en realidad están asociadas con una mejoría de los síntomas del acné. [33] [34] De acuerdo, de hecho, están aprobados por la FDA para el tratamiento del acné en mujeres en los Estados Unidos. [33] [34] Se cree que la mejoría en los síntomas del acné se debe a un aumento de 2 a 3 veces en los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y una disminución consecuente en los niveles de testosterona libre causada por EE, lo que resulta en una disminución general de la señalización androgénica en el cuerpo. [35]
Las glándulas sebáceas son muy sensibles a los andrógenos y su tamaño y actividad son marcadores potenciales del efecto androgénico. [36] Se encontró que una dosis alta de 20 mg / día de noretisterona o NETA estimula significativamente las glándulas sebáceas, mientras que dosis más bajas de 5 mg / día y 2.5 mg / día de noretisterona y NETA, respectivamente, no estimularon significativamente la producción de sebo y en consecuencia, se consideró que carecían de androgenicidad significativa. [36] Por el contrario, se ha descubierto que dosis de noretisterona de 0,5 a 3 mg / día reducen de forma dosis-dependiente los niveles de SHBG (y por lo tanto suprimen la producción hepática de SHBG), que es otro marcador altamente sensible de androgenicidad. [37]
Un gran estudio clínico de dosis orales altas a muy altas de noretisterona (10 a 40 mg / día) administradas durante períodos prolongados (4 a 35 semanas) para prevenir el aborto espontáneo en mujeres embarazadas encontró que el 5,5% de las mujeres experimentaron efectos secundarios androgénicos leves. efectos como cambios leves en la voz ( ronquera ), acné e hirsutismo y que el 18,3% de las niñas nacidas de las madres mostraron, en la mayoría de los casos, una virilización leve de los genitales . [9] Los síntomas androgénicos maternos se presentaron con mayor frecuencia en mujeres que recibieron una dosis de noretisterona de 30 mg / día o más durante un período de 15 semanas o más. [9] En las lactantes que experimentaron virilización de los genitales, la única manifestación en el 86,7% de los casos fue variada, pero casi siempre un ligero agrandamiento del clítoris. [9] En el 13,3% restante de los casos afectados, se produjo un marcado agrandamiento del clítoris y una fusión parcial de los pliegues labioescrotales . [9] Las dosis utilizadas en estos casos fueron de 20 a 40 mg / día. [9]
En una carta al editor sobre el tema de la virilización causada por altas dosis de NETA en mujeres, un médico expresó que no habían observado la "menor evidencia de virilización" y que "ciertamente no había habido hirsutismo ni cambios en la voz" en 55 mujeres con cáncer de mama avanzado que habían tratado con 30 a 60 mg / día de noretisterona durante hasta seis meses. [38]
Se ha utilizado noretisterona en dosis altas para suprimir la menstruación en mujeres con discapacidad intelectual grave que eran incapaces de manejar su propia menstruación. [39] [40] Un estudio de 118 mujeres nulíparas tratados con 5 mg / noretisterona día durante un período de 2 a 30 meses encontró que el fármaco era eficaz en la producción de amenorrea en el 86% de las mujeres, con sangrado se produce en el restante 14%. [39] Los efectos secundarios como aumento de peso , hirsutismo , acné , dolor de cabeza , náuseas y vómitos no parecieron aumentar en incidencia y no se observaron "efectos secundarios perturbadores" en ninguna de las mujeres. [39] [40] Otro estudio de 5 mg / día de noretisterona en 132 mujeres tampoco mencionó los efectos secundarios androgénicos. [41] Estos hallazgos sugieren poco o ningún riesgo de efectos secundarios androgénicos con la noretisterona en una dosis de 5 mg / día. [39] [40] En un estudio de 194 mujeres tratadas con 5 a 15 mg / día de NETA durante una duración media de 13 meses de terapia para suprimir los síntomas de la endometriosis, no se observaron efectos secundarios en el 55,2% de las pacientes, aumento de peso en el 16,1%, acné en el 9,9%, labilidad del estado de ánimo en el 8,9%, sofocos en el 8,3% y voz más grave en dos mujeres (1,0%). [42]
Estrogénico
La noretisterona es débilmente estrogénica (a través de la conversión en su metabolito EE), y por esta razón, se ha encontrado que en dosis altas se asocia con altas tasas de efectos secundarios estrogénicos como agrandamiento de los senos en mujeres y ginecomastia en hombres, pero también con mejoría. de los síntomas de la menopausia en mujeres posmenopáusicas. [43] Se ha sugerido que dosis muy altas (p. Ej., 40 mg / día, que a veces se usan en la práctica clínica para diversas indicaciones) de NETA (y por extensión de noretisterona) pueden resultar en un mayor riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) de forma análoga a las dosis elevadas (superiores a 50 μg / día) de EE, y que incluso dosis de NETA de 10 a 20 mg, que corresponden a dosis de EE de aproximadamente 20 a 30 μg / día, en determinadas mujeres pueden estar asociadas con un mayor riesgo. [44] [45] Un estudio también encontró que el etinilestradiol y la noretisterona tenían una mayor influencia en los factores de coagulación cuando la dosis de noretisterona era de 3 o 4 mg que cuando era de 1 mg. [46] Esto podría deberse al etinilestradiol adicional generado por dosis más altas de noretisterona. [46]
Sobredosis
No ha habido informes de efectos secundarios graves con la sobredosis de noretisterona, incluso en niños pequeños. [47] Como tal, la sobredosis generalmente no requiere tratamiento. [47] Se han estudiado dosis altas de hasta 60 mg / día de noretisterona para duraciones de tratamiento prolongadas sin que se describan efectos adversos graves. [38]
Interacciones
La 5α-reductasa juega un papel importante en el metabolismo de la noretisterona, y los inhibidores de la 5α-reductasa como finasterida y dutasterida pueden inhibir su metabolismo. [ cita requerida ] La noretisterona es parcialmente metabolizada por hidroxilación por CYP3A4 , y los inhibidores e inductores de CYP3A4 pueden alterar significativamente los niveles circulantes de noretisterona. [4] Por ejemplo, se ha encontrado que los inductores de CYP3A4 rifampicina y bosentan disminuyen la exposición a la noretisterona en un 42% y 23%, respectivamente, y también se ha encontrado que los inductores de CYP3A4 carbamazepina y la hierba de San Juan aceleran el aclaramiento de noretisterona. [4]
Farmacología
Farmacodinamia
La noretisterona es un progestágeno potente y un andrógeno y estrógeno débiles . [3] Es decir, es un potente agonista del receptor de progesterona (PR) y un agonista débil del receptor de andrógenos (AR) y del receptor de estrógeno (ER). [3] La noretisterona en sí tiene una afinidad insignificante por la sala de emergencias; su actividad estrogénica proviene de un metabolito activo que se forma en cantidades muy pequeñas, el etinilestradiol (EE), que es un estrógeno muy potente. [3] La noretisterona y sus metabolitos tienen una afinidad insignificante por el receptor de glucocorticoides (GR) y el receptor de mineralocorticoides (MR) y, por lo tanto, no tienen actividad glucocorticoide , antiglucocorticoide , mineralocorticoide o antimineralocorticoide . [3]
Compuesto | Escriba un | PR | Arkansas | ER | GRAMO | SEÑOR | SHBG | CBG |
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Noretisterona | - | 67–75 | 15 | 0 | 0-1 | 0-3 | dieciséis | 0 |
5α-dihidronoretisterona | Metabolito | 25 | 27 | 0 | 0 | ? | ? | ? |
3α, 5α-tetrahidronorretisterona | Metabolito | 1 | 0 | 0-1 | 0 | ? | ? | ? |
3α, 5β-tetrahidronorretisterona | Metabolito | ? | 0 | 0 | ? | ? | ? | ? |
3β, 5α-tetrahidronorretisterona | Metabolito | 1 | 0 | 0–8 | 0 | ? | ? | ? |
Etinilestradiol | Metabolito | 15-25 | 1-3 | 112 | 1-3 | 0 | 0,18 | 0 |
Acetato de noretisterona | Profármaco | 20 | 5 | 1 | 0 | 0 | ? | ? |
Enantato de noretisterona | Profármaco | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? |
Noretynodrel | Profármaco | 6 | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Etinodiol | Profármaco | 1 | 0 | 11-18 | 0 | ? | ? | ? |
Diacetato de etinodiol | Profármaco | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | ? | ? |
Lynestrenol | Profármaco | 1 | 1 | 3 | 0 | 0 | ? | ? |
Notas: Los valores son porcentajes (%). Los ligandos de referencia (100%) fueron promegestona para PR , metribolona para AR , estradiol para RE , dexametasona para GR , aldosterona para MR , dihidrotestosterona para SHBG y cortisol para CBG . Notas a pie de página: a = metabolito activo o inactivo , profármaco o ninguno de noretisterona. Fuentes: Ver plantilla. |
Actividad progestágena
La noretisterona es un progestágeno potente y se une al PR con aproximadamente el 150% de la afinidad de la progesterona . [3] En contraste, sus compuestos originales, testosterona , nandrolona (19-nortestosterona) y etisterona (17α-etiniltestosterona), tienen 2%, 22% y 44% de la afinidad de unión relativa de la progesterona por el PR. [48] A diferencia de la noretisterona, se ha descubierto que su principal metabolito activo, la 5α-dihidronoretisterona (5α-DHNET), que se forma por transformación a través de la 5α-reductasa , posee una actividad progestágena y antiprogestágena marcada , [49] aunque su afinidad por la RP se reduce en gran medida en relación con la noretisterona en sólo un 25% de la de la progesterona. [3] La noretisterona produce cambios similares en el endometrio y la vagina , como la transformación del endometrio , y es igualmente antigonadotrópica , inhibidora de la ovulación y termogénica en las mujeres en comparación con la progesterona, que está de acuerdo con su actividad progestágena. [50] [48] [51]
Actividad androgénica
La noretisterona tiene aproximadamente el 15% de la afinidad del esteroide anabólico-androgénico (AAS) metribolona (R-1881) por el AR y, en consecuencia, es débilmente androgénico. [3] En contraste con la noretisterona, la 5α-DHNET, el principal metabolito de la noretisterona, muestra una mayor afinidad por el AR, con aproximadamente el 27% de la afinidad de la metribolona. [3] Sin embargo, aunque la 5α-DHNET tiene una mayor afinidad por el AR que la noretisterona, ha disminuido significativamente y de hecho casi abolido la potencia androgénica en comparación con la noretisterona en los bioensayos en roedores . [52] [53] Se observaron hallazgos similares para la etisterona (17α-etiniltestosterona) y su metabolito 5α reducido, mientras que la reducción de 5α mejoró tanto la afinidad AR como la potencia androgénica de la testosterona y la nandrolona (19-nortestosterona) en bioensayos en roedores. [53] Como tal, parece que el grupo etinilo de la noretisterona en la posición C17α es responsable de su pérdida de androgenicidad tras la reducción de 5α. [53]
Se ha encontrado que la noretisterona (0.5 a 3 mg / día) disminuye de manera dependiente de la dosis los niveles circulantes de SHBG, que es una propiedad común de los andrógenos y se debe a la supresión de la producción hepática de SHBG mediada por AR. [37] El fármaco también tiene actividad estrogénica, y se sabe que los estrógenos aumentan la producción hepática y los niveles circulantes de SHBG, por lo que parece que la actividad androgénica de la noretisterona supera su actividad estrogénica en este sentido. [37]
La noretisterona se une en gran medida (36%) a la SHBG en circulación. [3] Aunque tiene menor afinidad por la SHBG que los andrógenos y estrógenos endógenos, [54] La noretisterona puede desplazar la testosterona de la SHBG y, por lo tanto, aumentar los niveles de testosterona libre, y esta acción puede contribuir a sus efectos androgénicos débiles. [55]
Actividad estrogénica
La noretisterona se une a los ER, ERα y ERβ , con un 0,07% y un 0,01% de la afinidad de unión relativa del estradiol . [56] Debido a estas afinidades relativas muy bajas, es esencialmente inactivo como ligando de los RE en concentraciones clínicas. [3] Sin embargo, se ha descubierto que la noretisterona es un sustrato de la aromatasa y se convierte en el hígado en una pequeña medida (0,35%) al estrógeno EE altamente potente y, por esta razón, a diferencia de la mayoría de las otras progestinas, la noretisterona tiene algunos efectos estrogénicos. actividad. [3] Sin embargo, con las dosis típicas de noretisterona utilizadas en los anticonceptivos orales (0,5 a 1 mg), los niveles de EE producidos son bajos y se ha dicho que probablemente no tengan relevancia clínica. [3] Por el contrario, las dosis de 5 y 10 mg de noretisterona, que se utilizan en el tratamiento de trastornos ginecológicos , se convierten en tasas de 0,7% y 1,0% y producen niveles de EE que corresponden a los producidos por dosis de 30 y 60 μg. de EE, respectivamente. [1] [3] Los niveles de EE formados por 0,5 y 1 mg de noretisterona se han estimado basándose en dosis más altas que corresponden a dosis de 2 y 10 μg de EE, respectivamente. [1] En dosis altas, la noretisterona puede aumentar el riesgo de tromboembolismo venoso debido al metabolismo en EE. [57]
Actividad de neuroesteroides
Al igual que la progesterona y la testosterona , noretisterona se metaboliza en 3,5-tetrahidro metabolitos . [58] Si estos metabolitos de la noretisterona interactúan con el receptor GABA A de manera similar a los 3,5-tetrahidro metabolitos de la progesterona y la testosterona como alopregnanolona y 3α-androstanodiol , respectivamente, es un tema que no parece haber sido estudiado y, por lo tanto, requiere aclaración. [58]
Inhibición de la esteroidogénesis
La noretisterona es un sustrato y se sabe que es un inhibidor de la 5α-reductasa , con un 4,4% y un 20,1% de inhibición a 0,1 y 1 µM, respectivamente. [3] Sin embargo, las concentraciones terapéuticas de noretisterona están en el rango nanomolar bajo , por lo que esta acción puede no ser clínicamente relevante en dosis típicas. [3]
Norethisterone y su principal metabolito activo 5α-DHNET se han encontrado para actuar como irreversibles inhibidores de la aromatasa (K i = 1,7 M y 9,0 M, respectivamente). [59] Sin embargo, como en el caso de la 5α-reductasa, las concentraciones requeridas probablemente sean demasiado altas para ser clínicamente relevantes en las dosis típicas. [3] La 5α-DHNET se ha evaluado específicamente y se ha encontrado que es selectiva en su inhibición de la aromatasa y no afecta la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol (P450scc), 17α-hidroxilasa / 17,20-liasa , 21-hidroxilasa o 11β-hidroxilasa . [59] Dado que no está aromatizado (y por lo tanto no se puede transformar en un metabolito estrogénico), a diferencia de la noretisterona, se ha propuesto la 5α-DHNET como un agente terapéutico potencial en el tratamiento del cáncer de mama ER positivo . [59]
Otras actividades
La noretisterona es un inhibidor muy débil de CYP2C9 y CYP3A4 ( IC 50 = 46 μM y 51 μM, respectivamente), pero estas acciones requieren concentraciones muy altas de noretisterona que están muy por encima de los niveles circulantes terapéuticos (que están en el rango nanomolar) y, por lo tanto, son probablemente no sea clínicamente relevante. [3]
Se ha descubierto que la noretisterona y algunos de sus metabolitos reducidos en 5α producen efectos vasodilatadores en animales que son independientes de los receptores de esteroides sexuales y, por lo tanto, parecen tener un mecanismo no genómico. [60]
Norethisterone estimula la proliferación de células MCF-7 de cáncer de mama células in vitro , una acción que es independiente de la ERP clásicos y en su lugar se mediado a través de la membrana del receptor de progesterona componente-1 (PGRMC1). [61] Algunas otras progestinas actúan de manera similar en este ensayo, mientras que la progesterona actúa de manera neutral. [61] No está claro si estos hallazgos pueden explicar los diferentes riesgos de cáncer de mama observados con la progesterona y las progestinas en los estudios clínicos . [62]
Efectos antigonadotrópicos
Debido a su actividad progestágena, la noretisterona suprime el eje hipotalámico-pituitario-gonadal (eje HPG) y, por tanto, tiene efectos antigonadotrópicos . [3] [48] También se esperaría que la actividad estrogénica de la noretisterona en dosis altas contribuya a sus efectos antigonadotrópicos. [63] Debido a sus efectos antigonadotrópicos, la noretisterona suprime la producción de hormonas sexuales gonadales , inhibe la ovulación en las mujeres y suprime la espermatogénesis en los hombres. [3] [48] [64]
La dosis inhibidora de la ovulación de noretisterona oral y NETA oral es de aproximadamente 0,5 mg / día en mujeres. [3] [65] [66] Sin embargo, existen algunos datos contradictorios que sugieren que podrían ser necesarias dosis más altas para la inhibición total de la ovulación. [67] Se encontró que una inyección intramuscular de 200 mg de NETE previene la ovulación y suprime los niveles de estradiol , progesterona , hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en mujeres. [68] [69] [70] [71]
Los primeros estudios de noretisterona oral en hombres que emplearon dosis de 20 a 50 mg / día observaron supresión de la excreción de 17-cetoesteroides , aumento de la excreción de estrógenos (debido a la conversión en etinilestradiol ), supresión de la espermatogénesis, libido y función eréctil e incidencia de ginecomastia . [72] [73] [74] [43] [75] Se informó que una dosis de noretisterona oral de 25 mg / día durante 3 semanas en hombres suprime los niveles de testosterona en aproximadamente un 70%, a 100 a 200 ng / dL, dentro de 4 o 5 días, así como para suprimir el recuento de espermatozoides y no tener ningún efecto sobre la libido o la función eréctil durante este corto período de tiempo. [76] [77]
Se ha descubierto que una sola inyección intramuscular de 200 mg de NETE solo o en combinación con 2 mg de valerato de estradiol produce una disminución rápida, fuerte y sostenida de los niveles de gonadotropina y testosterona hasta por un mes en los hombres. [64] [78] [79] También se ha encontrado que las inyecciones intramusculares de 200 mg de NETE una vez cada 3 semanas suprimen la espermatogénesis en los hombres. [72] [80]
Farmacocinética
Se ha revisado la farmacocinética de la noretisterona. [3] [81]
Absorción
La biodisponibilidad oral de la noretisterona está entre el 47 y el 73%, con una biodisponibilidad oral media del 64%. [1] [2] Se ha descubierto que la micronización mejora significativamente la biodisponibilidad oral de la noretisterona al aumentar la absorción intestinal y reducir el metabolismo intestinal . [3] Se encontró que una dosis oral única de 2 mg de noretisterona da como resultado niveles circulantes máximos del fármaco de 12 ng / ml (40 nmol / L), mientras que una dosis oral única de 1 mg de noretisterona en combinación con 2 mg de estradiol resultó en niveles máximos de noretisterona de 8,5 ng / ml (29 nmol / L) una hora después de la administración. [3]
Niveles de noretisterona y etinilestradiol durante 24 horas después de una dosis oral única de 10 mg de NETA en mujeres posmenopáusicas. [37]
Niveles de noretisterona y etinilestradiol durante 8 semanas después de una única inyección intramuscular de 200 mg de NETE en mujeres premenopáusicas. [82]
Distribución
La unión de la noretisterona a las proteínas plasmáticas es del 97%. [3] Está unida en un 61% a la albúmina y en un 36% a la SHBG. [3]
Metabolismo
Metabolismo de la noretisterona y sus profármacos en humanos |
La noretisterona tiene una semivida de eliminación de 5,2 a 12,8 horas, con una semivida de eliminación media de 8,0 horas. [1] El metabolismo de la noretisterona es muy similar al de la testosterona (y la nandrolona) y se produce principalmente a través de la reducción del doble enlace Δ 4 a 5α- y 5β-dihidronorretisterona, seguido de la reducción del grupo ceto C3 al cuatro isómeros de 3,5-tetrahidronorretisterona. [3] Estas transformaciones son catalizadas por 5α- y 5β-reductasa y 3α- y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tanto en el hígado como en tejidos extrahepáticos como la glándula pituitaria , el útero , la próstata , la vagina y la mama . [83] Con la excepción de 3α, 5α- y 3β, 5α-tetrahidronorretisterona, que tienen una afinidad significativa por el RE y son estrogénicos hasta cierto punto, los 3,5-tetrahidro metabolitos de la noretisterona son inactivos en términos de afinidad por los esteroides sexuales. receptores (específicamente, el PR, AR y ER). [84] [85] [86] Una pequeña cantidad de noretisterona también es convertida por la aromatasa en EE. [1] [3] [44] La noretisterona también se metaboliza en el hígado a través de la hidroxilación , principalmente por el CYP3A4 . [4] Cierta conjugación (incluida la glucuronidación y sulfatación ) [83] [87] de la noretisterona y sus metabolitos se produce a pesar del impedimento estérico por el grupo etinilo en C17α. [3] El grupo etinilo de la noretisterona se conserva en aproximadamente el 90% de todos sus metabolitos. [3]
La noretisterona se usa en las píldoras anticonceptivas, a diferencia de la progesterona en sí, porque no se metaboliza tan rápidamente como la progesterona cuando se consume por vía oral. Cuando la progesterona se consume por vía oral, se metaboliza rápidamente en el tracto gastrointestinal y el hígado y se descompone en muchos metabolitos diferentes. Considerando que, la noretisterona no se metaboliza tan rápidamente, lo que permite que la noretisterona esté presente en cantidades más altas, lo que le permite competir de manera más efectiva por los sitios de unión del receptor de progesterona. [3]
Eliminación
La noretisterona se elimina del 33 al 81% en la orina y del 35 al 43% en las heces . [88]
Química
La noretisterona, también conocida como 17α-etinil-19-nortestosterona o como 17α-etinilestra-4-en-17β-ol-3-ona, es un esteroide estrano sintético y un derivado de la testosterona . [89] [26] Es específicamente un derivado de testosterona en el que se ha agregado un grupo etinilo en la posición C17α y se ha eliminado el grupo metilo en la posición C19; por lo tanto, es un derivado combinado de etisterona (17α-etiniltestosterona) y nandrolona (19-nortestosterona). [89] [26] Estas modificaciones dan como resultado una mayor actividad progestágena y biodisponibilidad oral , así como una disminución de la actividad androgénica / anabólica . [90]
Derivados
La noretisterona (NET) es el compuesto original de un gran grupo de progestinas que incluye la mayoría de las progestinas conocidas como derivados de la 19-nortestosterona. [91] Este grupo se divide por estructura química en estranos (derivados de la noretisterona) y gonanos (18-metilgonanos o 13β-etilestranos; derivados del levonorgestrel ) e incluye los siguientes medicamentos comercializados: [92]
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Varios de éstos actúan como profármacos de noretisterona, incluyendo NETA, NETE, diacetato de etinodiol , linestrenol , y acetato de quingestanol . [93] [94] [95] El noretinodrel también puede ser un profármaco de la noretisterona. [3] [1] NETA se toma por vía oral de manera similar a la noretisterona, mientras que NETE se administra mediante inyección en el músculo . [10]
No 17α-etinilado
Las progestinas de 19-Nortestosterona (19-NT) que técnicamente no son derivados de la noretisterona (ya que no tienen un grupo etinilo C17α ) pero aún están estrechamente relacionadas (con otras sustituciones en las posiciones C17α y / o C16β) incluyen los siguientes medicamentos comercializados : [89] [26]
- Los derivados C17α vinil (etenil) norgesterona (17α-vinil-δ 5 (10) -19-NT) y norvinisterona (17α-vinil-19-NT)
- Los derivados de alilo C17α allylestrenol (3-deketo-17α-allyl-19-NT) y altrenogest (17α-allyl-δ 9,11 -19-NT)
- El derivado de alquilo C17α normendrona (17α-metil-19-NT)
- El C17α cianometil derivado dienogest (17α-cianometil-δ 9 -19-NT)
- El derivado de etilo C16β oxendolona ( 16β -etil-19-NT)
Muchos esteroides anabólicos de la familia de la 19-nortestosterona, como la norethandrolona y el etilestrenol , también son progestágenos potentes, pero nunca se comercializaron como tales.
Síntesis
Se han publicado síntesis químicas de noretisterona. [89] [81]
Síntesis 1
El estradiol 3-metil éter ( 1 , EME) se reduce parcialmente al 1,5-dieno ( 2 ) como también ocurre en el primer paso en la síntesis de nandrolona. La oxidación de Oppenauer luego transforma el grupo hidroxilo C17β en una funcionalidad cetona ( 3 ). A continuación, este se hace reaccionar con acetiluro metálico en el correspondiente compuesto de etinilo C17α ( 4 ). La hidrólisis del éter enólico en condiciones suaves conduce directamente a ( 5 ), [96] que parece ser noretynodrel (aunque Lednicer afirma que es "etynodrel" en su libro (que puede ser un sinónimo de etinodiol ); etynodrel está con un cloro átomo unido), una progestina activa por vía oral. Este es el componente progestágeno del primer anticonceptivo oral que se ofrece a la venta (es decir, Enovid). El tratamiento del etinil enol éter con un ácido fuerte conduce a la noretisterona ( 6 ). [11]
En la práctica, estos y todos los demás anticonceptivos orales combinados son mezclas de 1 a 2% de EE o mestranol y una progestina oral . Se ha especulado que el descubrimiento de la necesidad de estrógeno además de progestina para la eficacia anticonceptiva se debe a la presencia de una pequeña cantidad de EME no reducida ( 1 ) en los primeros lotes de 2 . Esto, cuando se somete a oxidación y etinilación , conduciría , por supuesto, a mestranol ( 3 ). En cualquier caso, la necesidad de la presencia de estrógenos en la mezcla está ahora bien establecida experimentalmente.
Síntesis 2
La noretisterona está hecha de estr-4-eno-3,17-diona (bolandiona), que a su vez se sintetiza por reducción parcial de la región aromática del 3-O-metil éter de estrona con litio en amoníaco líquido, y simultáneamente de el grupo ceto en C17α a un grupo hidroxilo, que luego se oxida de nuevo a un grupo ceto mediante trióxido de cromo en ácido acético . A continuación, la olefina conjugada C4-C5 y el grupo carbonilo en C3 se transforman en dienol etiléter usando ortoformiato de etilo . El producto obtenido se etinila con acetileno en presencia de terc-butóxido de potasio . Después de la hidrólisis con hidrocloruro del derivado de O-potasio formado, durante la cual también se hidroliza el éter enólico y se desplaza el doble enlace restante, se obtiene la noretisterona deseada.
Historia
La noretisterona fue sintetizada por primera vez por los químicos Luis Miramontes , Carl Djerassi y George Rosenkranz en Syntex en la Ciudad de México en 1951. [11] Se derivó de la etisterona y se encontró que posee una potencia 20 veces mayor como progestágeno en comparación. [ cita requerida ] La noretisterona fue el primer progestágeno oral altamente activo en ser sintetizado, y fue precedido (como progestágeno) por progesterona (1934), etisterona (1938), 19-norprogesterona (1944) y 17α-metilprogesterona (1949) como así como por nandrolona (1950), mientras que noretynodrel (1952) y norethandrolone (1953) siguieron la síntesis de noretisterona. [12] [13] El fármaco se introdujo por primera vez, solo como Norlutin , en los Estados Unidos en 1957. [14] La noretisterona se introdujo posteriormente en combinación con mestranol como Ortho-Novum en los Estados Unidos en 1963, y fue la segunda progestina , después del noretynodrel en 1960, para ser utilizado en un anticonceptivo oral . [13] En 1964 , se comercializaron en los Estados Unidos preparaciones anticonceptivas adicionales que contenían noretisterona en combinación con mestranol o EE, como Norlestrin y Norinyl . [13]
sociedad y Cultura
Nombres genéricos
La noretisterona es la DCI y la PROHIBICIÓN de la droga, mientras que la noretindrona es su USAN . [89] [26]
Nombres de marca
La noretisterona (NET), incluso como NETA y NETE, se ha comercializado con muchas marcas en todo el mundo. [26] [19]
Disponibilidad
Estados Unidos
Anteriormente, la noretisterona estaba disponible sola en tabletas de 5 mg con el nombre comercial Norlutin en los Estados Unidos, pero desde entonces esta formulación se ha descontinuado en este país. [25] Sin embargo, NETA sigue estando disponible solo en tabletas de 5 mg con el nombre de marca Aygestin en los Estados Unidos. [25] Es una de las únicas formulaciones de medicamentos de progestágeno solo no anticonceptivo que permanece disponible en los Estados Unidos. [25] Los otros incluyen progesterona , acetato de medroxiprogesterona , acetato de megestrol , y caproato de hidroxiprogesterona , así como el agente atípico danazol . [25]
Tanto la noretisterona como la NETA también están disponibles en los Estados Unidos como anticonceptivos. [25] La noretisterona está disponible sola (nombres comerciales Camila, Errin, Heather, Micronor, Nor-QD, otros) y en combinación con EE (Norinyl, Ortho-Novum, otros) o mestranol (Norinyl, Ortho-Novum, otros) , mientras que NETA está disponible solo en combinación con EE (Norlestrin, otros). [25] NETE no está disponible en los Estados Unidos de ninguna forma. [25] [102] [103]
Investigar
La noretisterona, como NETA y NETE, se ha estudiado para su uso como posible anticonceptivo hormonal masculino en combinación con testosterona en hombres. [104] [105]
Se han estudiado las microesferas de noretisterona de acción prolongada para inyección intramuscular para su posible uso en el control de la natalidad. [106]
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Muchos esteroides sintéticos con alta actividad miotrófica exhiben disociación miotrófica-androgénica, ya que, debido a los cambios introducidos en la estructura del anillo A, probablemente no serán sustratos para las 5α-reductasas [85]. La 5α-Reducción no siempre amplifica la potencia androgénica a pesar del alto RBA de andrógenos al AR. Este es el caso de la noretisterona (Fig. 1, 34), un derivado sintético de 19-nor-17α-etinil testosterona, que también sufre una reducción de 5α mediada por enzimas y ejerce potentes efectos androgénicos en los órganos diana. La noretisterona reducida en 5α muestra una mayor unión a AR, pero muestra una potencia androgénica significativamente menor que la noretisterona inalterada [102,103].
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[...] se han detectado varios metabolitos mono y disulfurados, así como mono y diglucuronidados de NET en la orina de mujeres tratadas con NET [16,17]. En forma no conjugada, estos metabolitos NET (o MeNET) están representados por NET reducidos en 5α y 5β (5α-NET o 5β-NET) y por 5α-NET y 5β-NET hidrogenados en 3α y 3β, dando lugar a 3α, 5α -NET, 3β, 5α-NET, 3α, 5β-NET y 3β, 5β-NET o sus correspondientes metabolitos MeNET (Figs. 1 y 2). Estas conversiones de esteroides de NET o MeNET pueden tener lugar en el hígado, pero también en la pituitaria, el endometrio, la próstata, la vagina y la mama. Las enzimas implicadas en estos procesos metabólicos son la 5α- y 5β-reductasa, así como la 3α- y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD).
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enlaces externos
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