Un modulador selectivo del receptor de progesterona ( SPRM ) es un agente que actúa sobre el receptor de progesterona (PR), el objetivo biológico de progestágenos como la progesterona . Una característica que distingue a estas sustancias de los agonistas del receptor completo (p. Ej., Progesterona, progestágenos ) y de los antagonistas completos (p. Ej., Aglepristona ) es que su acción difiere en diferentes tejidos., es decir, agonista en algunos tejidos mientras que antagonista en otros. Este perfil de acción mixto conduce a la estimulación o inhibición de una manera específica de tejido, lo que aumenta aún más la posibilidad de disociar efectos adversos indeseables del desarrollo de candidatos a fármacos moduladores de PR sintéticos . [1]
Modulador selectivo del receptor de progesterona | |
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Clase de droga | |
Identificadores de clase | |
Sinónimos | SPRM |
Usar | Anticoncepción de emergencia , fibromas uterinos |
Código ATC | G03XB |
Objetivo biológico | Receptor de progesterona |
Clase química | Esteroides |
En Wikidata |
Historia
Desde el descubrimiento de la hormona progesterona a mediados de la década de 1930. [2] [3] y especialmente después del descubrimiento de su receptor en 1970 [4] [5] ha habido un interés significativo en desarrollar un agente antagonista para uso terapéutico. Se sintetizaron varios análogos de progesterona , conocidos como progestágenos , y en 1981 se introdujo el primer antagonista del receptor de progesterona con el nombre RU 38486 (RU 486, mifepristona ). [6] [7] Sin embargo, la limitación clínica de la mifepristona debido a su afinidad de unión relativamente alta por el receptor de glucocorticoides en comparación con el receptor de progesterona ha provocado la demanda de un antagonista de progesterona más selectivo para minimizar el riesgo de efectos adversos. [7] [8] [9] Como contribución, se han desarrollado los denominados Moduladores Selectivos del Receptor de Progesterona (SPRM). Se han descrito como agentes con efectos mixtos antagonistas y agonistas sobre los receptores de progesterona de una manera específica de tejido, al tiempo que minimizan las interacciones con otros receptores de esteroides . [10] [11] A diferencia de los antagonistas de progesterona, la mezcla de agonista-antagonista SPRM, debido a su actividad agonista intrínseca de progesterona, tiene un efecto ausente o mínimo en la interrupción del embarazo y, por lo tanto, es ideal para tratar afecciones ginecológicas sin eliminar el potencial de el embarazo. [12] Se han descrito SPRM tanto esteroides [13] como no esteroides [14] y los ejemplos más notables son asoprisnil , [15] que fracasó en el ensayo clínico de fase 3 en 2008, [16] y acetato de ulipristal , [17] el primero SPRM en el mercado (2009 en Europa [18] ).
Receptor de progesterona
Receptor
Como proteína , el receptor de progesterona (Fig. 1) es un miembro de la familia de receptores de hormonas nucleares dependientes de ligandos . [19] Se han identificado dos isoformas principales del receptor de progesterona , A y B, así como algunas otras variantes de empalme menos comunes y todas están codificadas por el mismo gen de 8 exones . [20] [21] [22] [23] Al igual que otros receptores nucleares de esteroides , la proteína de longitud completa, isoforma B, se puede dividir en 4 regiones funcionales, a saber, una región N-terminal variable seguida de una unión de ADN altamente conservada dominio , región de bisagra variable y dominio de unión a ligando moderadamente conservado. [20] [21] El sitio de unión del ligando, conocido como dominio AF2 , se expresa en los exones 4-8, correspondientes a 253 aminoácidos , y su estructura es de gran interés para el desarrollo de SPRM. [24] Consiste en 10 hélices α (H1, H3-H12) que forman un paquete de 3 capas entrelazadas con 4 láminas β . H12 es una unidad contigua condensada compuesta por las hélices 10 y 11, que se ha sugerido que participa en el proceso de unión del coactivador . [25] El dominio de unión al ligando del receptor está en equilibrio entre dos conformaciones diferentes. La primera es una conformación agonista que favorece la unión de proteínas coactivadoras , lo que a su vez favorece la regulación positiva de la transcripción génica. [25] El segundo es una conformación antagonista que, en contraste, favorece la unión de correpresores y, como consecuencia, la regulación a la baja de la expresión génica. Los agonistas completos como la progesterona, que muestran propiedades agonistas en todos los tejidos, cambian fuertemente el equilibrio conformacional en la dirección del agonista. [25] Por el contrario, los antagonistas completos como aglepristone cambian fuertemente el equilibrio en la dirección del antagonista. Finalmente, la relación general de concentraciones de coactivador a correpresor puede diferir en diferentes tipos de células. [25]
Receptor acoplado a proteína G
En el cambio de milenio, era evidente que la actividad de la progesterona no estaba mediada solo por el factor de transcripción, sino también por un receptor acoplado a proteína G unido a la membrana designado como 7TMPR . Cuando se activa el receptor, bloquea la adenilil ciclasa , lo que conduce a una disminución de la biosíntesis del AMPc del segundo mensajero intracelular . [24]
Mecanismos aguas abajo
Desde la década de 1990, ha sido evidente que los dos principales isómeros del receptor, A y B, son funcionalmente distintos dentro del sistema reproductor femenino . Las investigaciones dirigidas al perfil de expresión de los isómeros sugieren que los isómeros se expresan en diferentes tejidos en diferentes momentos a lo largo del ciclo menstrual . [12] Se ha encontrado que el PR-B se regula al alza en el estroma y el epitelio glandular durante la fase folicular , pero se regula a la baja en ambos tejidos durante la fase lútea . Por el contrario, PR-A se regula al alza en ambos tipos de tejido en la fase folicular y persiste en el tejido estromal durante la fase lútea tardía. [12] Los estudios han demostrado que la activación de PR-B es importante para el crecimiento y desarrollo de la glándula mamaria , mientras que PR-A tiene un papel importante en la función reproductiva normal y la ovulación . Además, las investigaciones in vitro han demostrado que, en condiciones idénticas, el PR-B funciona como un transactivador más fuerte de los genes informadores , mientras que el PR-A es capaz de transreprimir el PR-B y otros receptores de esteroides. [24] Se han encontrado varias razones para esta variedad de funciones entre las isoformas. [26] Lo primero en mencionar es que la isoforma A del receptor de progesterona carece de 164 aminoácidos N-terminales en comparación con el isómero B, lo que lo priva de la función de activación de AF-3 debido a la pérdida del segmento B-upstream, lo que lo deja con solo 2 funciones de activación . [27] Además, los estudios de mecanismo han mostrado diferencias en el reclutamiento de cofactores entre las isoformas. Debido a estas diferencias funcionales, se puede ver por qué existe interés en desarrollar un fármaco que pueda dirigirse selectivamente a las isoformas del receptor. El desarrollo de SPRM, en algunos casos, se ha centrado en apuntar a estas dos isoformas diferentes. [24] [26] [27]
Interacción de SPRM con bolsas de unión a receptores
Se ha descrito que ciertas interacciones entre el ligando y el receptor de progesterona son importantes para la unión del ligando (Fig. 2). Cristalografía estudios de progesterona unido a su receptor han revelado un importante enlace de hidrógeno interacción entre el 3- aceptor de electrones progesterona ceto grupo y los residuos de Gln 725 de hélice-3 y Arg 766 de hélice-5, que se mantienen en posición por un estructural molécula de agua. [26] Se ha demostrado que esta interacción está presente en interacción con varios otros ligandos, por ejemplo, mifepristona, tanaproget y asoprisnil y, por lo tanto, puede considerarse una interacción vital para la función tanto de agonistas como de antagonistas. [28] Además, se ha descubierto que la progesterona y el tanaproget forman un enlace de hidrógeno con Asn 719 en la hélice-3, lo que brinda una oportunidad de mayor selectividad y afinidad; sin embargo, se ha descubierto que el SPRM asoprisnil no interactúa con este residuo. [26] Aunque el residuo polar Thr 894 está muy próximo al grupo carbonilo C 20 de la progesterona, no se forma ningún enlace de hidrógeno entre estos grupos químicos. Es importante señalar que se ha encontrado que Thr 894 interactúa con otros ligandos. [26] [28]
Varios estudios han descrito la presencia de una bolsa hidrófoba , denominada bolsa 17α, que consta de Leu 715 , Leu 718 , Phe 794 , Leu 797 , Met 801 y Tyr 890 y parece proporcionar espacio adicional para la expansión del ligando independientemente del agonismo o antagonismo. . El bolsillo 17α, junto con Met 756 y Met 759 dentro de la hélice-5, así como Met 909 , muestran una sorprendente flexibilidad en la acomodación de varios ligandos, lo que hace que el receptor de progesterona sea muy adaptable cuando se trata de unión. [26] Los estudios que comparan los cambios conformacionales en la hélice-12 que contribuyen a los efectos agonistas y antagonistas han demostrado una importante interacción del hidrógeno con el residuo Glu 723 de la hélice-3. En estado inactivo, el Glu 723 estabiliza la conformación de la hélice-12 formando un enlace de hidrógeno con las aminas de la cadena principal en Met 908 y Met 909 . [26] [28] Cuando un ligando lleva a cabo un efecto agonista, como el grupo oxima de asoprisnil que interactúa con la bolsa de unión agonista, la interacción del enlace de hidrógeno entre los residuos mencionados anteriormente en la hélice-12 y la hélice-3 se fortalece, lo que lleva al acoplamiento. y reclutamiento de coactivadores. Sin embargo, cuando un antagonista, por ejemplo, mifepristona, interactúa con este sistema de enlace de hidrógeno, entonces su grupo dimetilamina choca con Met 909 y desestabiliza la hélice-12, provocando un cambio conformacional que promueve el reclutamiento de correpresores. [26] [28]
Mecanismo de acción
Cuando los SPRM se unen al receptor de progesterona, el equilibrio entre los dos estados conformacionales está más estrechamente equilibrado y, por lo tanto, se perturba más fácilmente por las diferencias en el entorno celular. En tejidos donde la concentración de coactivadores es mayor que la de correpresores, el exceso de coactivadores impulsa el equilibrio en la dirección del agonista. Por el contrario, en los tejidos donde la concentración de correpresores es mayor, el equilibrio se dirige en la dirección del antagonista. [29] [30] Por lo tanto, los SPRM muestran actividad agonista en los tejidos donde predominan los coactivadores y actividad antagonista donde los correpresores están en exceso.
Cuando está inactivo, el receptor de progesterona, al igual que otros receptores de esteroides, forma un complejo que consta de sí mismo, proteínas de choque térmico (hsp70, hsp90) e inmunofilinas . [31] [32] Tras la activación, debido a la unión de la hormona al bolsillo de unión del ligando, se ha demostrado que el complejo receptor se disocia, desencadenando la importación nuclear y dando al receptor la propiedad de dimerización (Fig. 3). En el núcleo, el dímero interactúa con el elemento de respuesta de la hormona progesterona en el ADN, lo que provoca una regulación positiva o negativa del gen. [33] [34] [35] [36] Varios estudios han demostrado que afecta la expresión de hasta 100 genes diferentes, según el isómero del receptor. [26] En la acción del agonismo se producen cambios conformacionales, donde las hélices alfa 3, 4 y 12 crean una superficie de acoplamiento para las proteínas coactivadoras, que actúan como factores puente entre el receptor y la maquinaria de transcripción general. [37] [38] Sin embargo, el antagonista previene adecuado embalaje de alfa hélice 12 contra hélices 3 y 4, perjudicar la capacidad del receptor para interactuar con los coactivadores, que permite el reclutamiento de corepressor , tales como SMRT y N-CDR . [39] Debido al reclutamiento mínimo de correpresores durante la unión de agonistas, Liu et al., 2002 ha postulado que la relación entre el reclutamiento de coactivadores vs.correpresores podría ser el determinante de si el compuesto se considera un agonista, antagonista o agonista-antagonista mixto. [40] Los moduladores selectivos del receptor de progesterona se han descrito como agentes con actividad mixta agonista-antagonista y, por lo tanto, el mecanismo de acción debe deberse al equilibrio de estas funciones.
Relaciones estructura-actividad
SPRM esteroides
La investigación sobre los análogos de mifepristona , que se centró principalmente en la mejora de la relación entre la actividad antiprogestacional / antiglucocorticoide, [1] [41] condujo al descubrimiento de los SPRM. [42] Las modificaciones de o cerca del grupo 17-alfa propinilo (Fig. 4) en el anillo D juegan un papel clave en la unión al receptor de progesterona y / o receptor de glucocorticoides. [41] [42] [43] Los cambios menores en la región 17-alfa generan antiprogestinas con actividad antiglucocorticoide reducida, donde alfa se refiere a un estereodescriptor esteroideo absoluto. [41] [42] [43] [44] [45] [46] Parece que los sustituyentes 17-alfa hidrófobos como el 17-alfa etilo y el 17-alfa (1´-pentinilo) dan lugar a una actividad antiprogestacional superior a la de mifepristona. [43] También se encontró que la sustitución en la posición 17-alfa que involucra al grupo fenilo con sustituyentes pequeños que atraen electrones, como F y CF 3 , en la posición para , aumenta en gran medida la selectividad sobre el receptor de glucocorticoides, así como la potencia de compuestos resultantes. La misma sustitución en la posición orto o meta condujo a una disminución de la selectividad. Los sustituyentes voluminosos, como el terc- butilo, en esta región disminuyen la potencia de la progesterona. [45]
Los datos biológicos y de rayos X disponibles sugieren que la sustitución del grupo 4- (dimetilamino) fenilo en la posición C11 (Fig. 4) determina el grado de actividad agonista y antagonista. [41] [42] Pequeños sustituyentes como el metilo o el vinilo dan lugar a potentes propiedades agonistas del receptor de progesterona [42] mientras que los derivados de fenilo sustituidos muestran diferentes grados de actividad antagonista. [42] [43] [44] Existe una indicación, cuando se sustituye por varios heterociclos de nitrógeno , que los más agonistas son compuestos con un máximo claro en el potencial eléctrico negativo en la región de los átomos meta y para del arilo. ring [47] mientras que los compuestos que carecen de un centro de electronegatividad en esta región tienen la mayor actividad antagonista. [26] [47]
La modificación de la estructura esteroidea central afecta el modo de unión al receptor de progesterona. [45] [48] Se investigó la sustitución de C7 (Fig. 4) por un átomo de oxígeno y estos oxasteroides similares a la mifepristona mostraron una mayor selectividad sobre el receptor de glucocorticoides, pero fueron menos potentes que la mifepristona. [45] [49]
SPRM no esteroides
Los moduladores del receptor de progesterona con estructuras no esteroides únicas se encuentran actualmente en las primeras etapas de desarrollo (fig. 5-12). Se ha informado de una variedad de nuevos tipos de antagonistas del receptor de progesterona con diferentes grados de potencia y muestran una diversidad estructural notable que se puede ver en la tabla siguiente. También se han identificado varios compuestos principales como nuevos agonistas del receptor de progesterona. También se pueden ver en la tabla. [26]
Antagonistas | |||||
---|---|---|---|---|---|
Agonistas |
Drogas
Los miembros incluyen:
- Acetato de ulipristal ("Ella")
- Asoprisnil (J867; estado incierto)
- Telapristona (CDB-4124; Proellex, Progenta; en desarrollo)
Los SPRM se han sugerido para múltiples aplicaciones ginecológicas, como la anticoncepción y la anticoncepción de emergencia, el tratamiento de la endometriosis , el leiomioma uterino y como terapia de reemplazo hormonal en mujeres posmenopáusicas. [50] La actividad de la SPRM está mediada principalmente por el receptor de progesterona, donde el endometrio es el principal tejido diana. A diferencia de los antagonistas de progesterona convencionales, los SPRM eliminan la capacidad de interrumpir el embarazo debido a su perfil mixto de antagonista / agonista. Dado que los SPRM tienen una baja afinidad por el receptor de estrógeno, no se cree que induzcan la pérdida ósea asociada a la posmenopausia. [12] El uso de SPRM se ha asociado con la metaplasia endometrial , lo que exige una evaluación de seguridad a largo plazo. [12]
Compuesto | Estructura química |
---|---|
Acetato de ulipristal | Figura 13 |
Asoprisnil | Figura 14 |
Telapristona | Figura 15 |
Acetato de ulipristal
El acetato de ulipristal (también conocido como CDB-2914) [51] (Fig. 13) es un SPRM 11-β aril sustituido que ha estado disponible como anticoncepción de emergencia en Europa desde 2009 y fue aprobado por la FDA en 2010. [52] También es comercializado como tratamiento para el leiomioma uterino en América del Norte y Europa. Como anticoncepción de emergencia, el acetato de ulipristal ha demostrado ser potente hasta 120 h después de una relación sexual sin protección, en comparación con la potencia de 72 h de los anticonceptivos de emergencia actuales. [50] En el endometrio posmenopáusico, el compuesto parece tener un efecto antagonista o receptor de progesterona, lo que indica un uso potencial en el tratamiento de la menopausia, pero esto aún no se ha confirmado. [12]
Asoprisnil
Asoprisnil (J867) es un SPRM esteroideo sustituido con 11β-benzaldoxima (Fig. 14). [15] Se sugiere que la geometría de su grupo oxima juega un papel importante en la potencia in vitro . [26] Se ha sugerido como tratamiento para el leiomioma y la endometriosis [53] y es el primer SPRM en el desarrollo clínico del tratamiento de la endometriosis en alcanzar una fase avanzada. [54]
Telapristona
Telapristona (CDB-4124), también conocida como Proellex (Fig.15), entró en un ensayo clínico de fase II para el tratamiento de los miomas uterinos en 2014 [55] y tiene un ensayo clínico de fase II planificado para el alivio de los síntomas de la endometriosis a principios de 2016. [56] [57] También se ha sugerido que tiene efectos quimiopreventivos. [58]
Usos
Los SPRM están en desarrollo para los siguientes usos:
- Tanto el asprisnil como la telapristona están bajo investigación (2005) para el tratamiento médico del leiomioma uterino . [59] [60]
- Proellex ha completado una serie de ensayos clínicos para tratar la endometriosis y los fibromas uterinos. [61]
Si bien estos SPRM han sido eficaces para el tratamiento de los fibromas uterinos, el desarrollo de efectos secundarios como el engrosamiento del endometrio ha limitado su administración a no más de tres o cuatro meses. [60]
Futuro
Debido a su actividad antiglucocorticoide, la mifepristona se investiga por su potencial terapéutico en indicaciones como el síndrome de Cushing , la enfermedad de Alzheimer o la psicosis . Además, los SPRM están en desarrollo para diversas aplicaciones ginecológicas, incluida la anticoncepción sin estrógenos, el leiomioma uterino y la endometriosis. [62]
Ver también
- Fitoprogestágeno
- Modulador selectivo del receptor de andrógenos
- Modulador selectivo del receptor de estrógenos
- Agonista selectivo del receptor de glucocorticoides
- Modulador selectivo del receptor
Referencias
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