5-fluorowillardiina
De Wikipedia, la enciclopedia libre
Saltar a navegación Saltar a búsqueda
5-fluorowillardiina
Fórmula esquelética de (2S) -5-fluorowillardiine
Nombres
Otros nombres
Ácido 2-amino-3- (5-fluoro-2,4-dioxopirimidin-1-il) propanoico
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
CHEBI
CHEMBL
ChemSpider
DrugBank
Tarjeta de información ECHA100.162.280 Edita esto en Wikidata
Malla5-fluorowillardiina
  • InChI = 1S / C7H8FN3O4 / c8-3-1-11 (2-4 (9) 6 (13) 14) 7 (15) 10-5 (3) 12 / h1,4H, 2,9H2, (H, 13 , 14) (H, 10,12,15) chequeY
    Clave: DBWPFHJYSTVBCZ-UHFFFAOYSA-N chequeY
  • InChI = 1 / C7H8FN3O4 / c8-3-1-11 (2-4 (9) 6 (13) 14) 7 (15) 10-5 (3) 12 / h1,4H, 2,9H2, (H, 13 , 14) (H, 10,12,15)
    Clave: DBWPFHJYSTVBCZ-UHFFFAOYAR
  • NC (CN1C = C (F) C (= O) N = C1O) C (O) = O
Propiedades
C 7 H 8 F N 3 O 4
Masa molar217,156  g · mol −1
log P-1.168
Acidez (p K a )2.118
Basicidad (p K b )11.879
Punto isoeléctrico4.28
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒norte verificar  ( ¿qué es   ?)chequeY☒norte
Referencias de Infobox

La 5-fluorowillardiina es un agonista selectivo del receptor AMPA , [1] [2] [3] con efectos limitados en el receptor de kainato . [4] Es una neurotoxina excitotóxica cuando se usa in vivo y, por lo tanto, rara vez se usa en animales intactos, pero se usa ampliamente para estimular selectivamente los receptores AMPA in vitro . [5] [6] [7] Es estructuralmente similar al compuesto willardiine, que también es un agonista de los receptores AMPA y kainato. Willardiine se encuentra naturalmente en Mariosousa willardiana y Acacia sensu lato.[8] [9]

El nombre es inusual ya que tiene dos i sucesivas . Esto no es un error tipográfico .

Toxicidad

La actividad de la (S) -5-fluorowillardiina se ha estudiado in vitro en una variedad de tejidos neurales. En las neuronas del hipocampo de embriones de ratón, se encontró que desensibiliza los receptores AMPA / kainato con una CE50 de 1,5 µM, 7 veces más potente que el AMPA racémico (CE50 de 11 µM). [10] En otro estudio, (S) -5-Fluorowillardiine mostró neurotoxicidad dependiente de la dosis bifásica en neuronas corticales de roedores de cultivo, con valores de EC50 de 0,70 y 170 μM. [11] Si bien la investigación in vivo es escasa, un estudio en ratones de 5 días inyectados con el agonista (S) -5-Bromowillardiine de AMPA / kainato estrechamente relacionado mostró daño cortical y de la sustancia blanca. Los antagonistas de AMPA redujeron la extensión del daño de una manera dependiente de la dosis.[12]

Aplicaciones en investigación

Se ha utilizado 5-fluorowillardiina radiomarcada para estudiar la distribución de los receptores ionotrópicos de glutamato en cerebros de roedores. [13] También se ha utilizado para evaluar los efectos de varios moduladores alostéricos del receptor AMPA. [14]

Química

Estructura y actividad

Síntesis de 5-fluorowillardiina

La 5-fluorowillardiina se deriva de la base nitrogenada uracilo que se encuentra en el ARN . Es un miembro de una familia de compuestos de willardiine, que comparten uracilo o un uracilo sustituido como cadena lateral de aminoácidos . La 5-fluorowillardiina existe como dos isómeros distintos :

  • (2 R ) o D
  • (2 S ) o L

La afinidad particularmente alta de la 5-fluorowillardiina por el receptor AMPA se atribuye a su sustituyente flúor en la posición 5 del anillo, que atrae electrones y es lo suficientemente pequeño como para no interferir con la unión. Por el contrario, los derivados de willardiina relacionados con grupos captadores de electrones apolares más grandes exhiben mayor afinidad por los receptores de kainato que la 5-fluorowillardiina, y menos afinidad por los receptores de AMPA. [15]

La unión de la 5-fluorowillardiina al receptor AMPA es impulsada por la entropía cuando su anillo está descargado. Cuando el anillo está desprotonado y tiene una carga negativa, un cambio favorable en la entalpía impulsa principalmente la unión. Debido a que los valores de pKa de los derivados de willardiina halogenados son aproximadamente 8 (7,98 para 5-Fluorowillardiine), la unión es impulsada principalmente por un aumento en la entropía a pH fisiológico. [dieciséis]

Síntesis

La síntesis de 5-Fluorowillardiine se puede lograr usando 5-Fluorouracil como nucleófilo para abrir una lactona especializada en una reacción SN2 . Otro enfoque sencillo es realizar una síntesis de aminoácidos de Strecker . [17] [18]

Referencias

  1. ^ Patneau, DK; Mayer, ML; Jane, DE; Watkins, JC (1992). "Activación y desensibilización de receptores AMPA / Kainato por nuevos derivados de Willardiine" . Revista de neurociencia . 12 (2): 595–606. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.12-02-00595.1992 . PMC  6575614 . PMID  1371315 .
  2. ^ Hawkins, LM; Castor, KM; Jane, DE; Taylor, PM; Sunter, DC; Roberts, PJ (1995). "Caracterización de la farmacología y distribución regional de (S) - unión de 3 H-5-fluorowillardiine en cerebro de rata" . Revista británica de farmacología . 116 (3): 2033–9. doi : 10.1111 / j.1476-5381.1995.tb16408.x . PMC 1908955 . PMID 8640342 .  
  3. ^ Lunn, ML; Ganakas, AM; Mercer, LD; Lawrence, AJ; Beart, PM (1996). "Localización y propiedades de sitios de kainato insensibles a AMPA: autorradiografía del receptor y expresión génica en cerebro de rata". Cartas de neurociencia . 204 (1–2): 121–4. doi : 10.1016 / 0304-3940 (96) 12335-1 . PMID 8929993 . S2CID 36885666 .  
  4. ^ Larm, JA; Cheung, NS; Beart, PM (1996). "La neurotoxicidad mediada por (S) -5-fluorowillardiine en neuronas corticales murinas cultivadas se produce a través de AMPA y receptores de kainato". Revista europea de farmacología . 314 (1–2): 249–54. doi : 10.1016 / S0014-2999 (96) 00633-4 . PMID 8957243 . 
  5. ^ Jensen, RJ (1999). "Respuestas de las células ganglionares retinianas direccionalmente selectivas a la activación de los receptores de glutamato AMPA". Neurociencia visual . 16 (2): 205-19. doi : 10.1017 / s0952523899162023 . PMID 10367956 . 
  6. ^ Olivera, S; Rodríguez-Ithurralde, D; Henley, JM (2001). "La localización regional y el perfil de desarrollo de los aumentos provocados por la acetilcolinesterasa en la unión de 3 H-5-fluorowillardiine a los receptores AMPA en el cerebro de rata" . Revista británica de farmacología . 133 (7): 1055–62. doi : 10.1038 / sj.bjp.0704167 . PMC 1572873 . PMID 11487516 .  
  7. ^ Kessler, M; Arai, AC (2006). "Uso de fluorowillardiine 3 H para estudiar las propiedades de los moduladores alostéricos del receptor AMPA". Investigación del cerebro . 1076 (1): 25–41. doi : 10.1016 / j.brainres.2005.09.024 . PMID 16256076 . S2CID 28267484 .  
  8. ^ Klaassen, CD; John Barr Watkins (2010). "Agentes tóxicos" (PDF) . Fundamentos de toxicología de Casarett y Doull . Estados Unidos: McGraw-Hill Prof Med / Tech. pag. 374. ISBN  978-0-07-176651-7.
  9. ^ Atta-ur-Rahman (2000). "Interferencia de alcaloides" (PDF) . Productos naturales bioactivos (Parte B), Parte 2 . Amsterdam: Alsevier Science BV p. 72. ISBN  9780080542010.
  10. ^ Patneau, DK; Mayer, ML; Jane, DE; Watkins, JC (1 de febrero de 1992). "Activación y desensibilización de receptores AMPA / kainato por nuevos derivados de willardiine" . La Revista de Neurociencia . 12 (2): 595–606. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.12-02-00595.1992 . PMC 6575614 . PMID 1371315 .  
  11. ↑ Larm, Jari A .; Cheung, Nam Sang; Beart, Philip M. (octubre de 1996). "La neurotoxicidad mediada por (S) -5-Fluorowillardiine en neuronas corticales murinas cultivadas se produce a través de AMPA y receptores de kainato". Revista europea de farmacología . 314 (1–2): 249–254. doi : 10.1016 / S0014-2999 (96) 00633-4 . PMID 8957243 . 
  12. ^ Gressens, Pierre; Acelerando, Michael; Gigler, Gabor; Kertesz, Szabolcs; Villa, Pascal; Medja, Fadia; Williamson, Toni; Kapus, Gabor; Levay, Gyorgy; Szenasi, Gabor; Barkoczy, Jozsef; Harsing, Laszlo G. (septiembre de 2005). "Los efectos de los antagonistas del receptor AMPA en modelos de ictus y neurodegeneración". Revista europea de farmacología . 519 (1–2): 58–67. doi : 10.1016 / j.ejphar.2005.06.031 . PMID 16112106 . 
  13. ^ Hawkins, LM; Castor, KM; Jane, DE; Taylor, PM; Sunter, DC; Roberts, PJ (octubre de 1995). "Caracterización de la farmacología y distribución regional de (S) - [3H] -5-fluorowillardiine vinculante en cerebro de rata" . Revista británica de farmacología . 116 (3): 2033–2039. doi : 10.1111 / j.1476-5381.1995.tb16408.x . PMC 1908955 . PMID 8640342 .  
  14. ^ Kessler, Markus; Arai, Amy C. (marzo de 2006). "Uso de fluorowillardiine [3H] para estudiar las propiedades de los moduladores alostéricos del receptor AMPA". Investigación del cerebro . 1076 (1): 25–41. doi : 10.1016 / j.brainres.2005.09.024 . PMID 16256076 . S2CID 28267484 .  
  15. ^ Jane, David E .; Hoo, Ken; Kamboj, Raj; Deverill, Michele; Bleakman, David; Mandelzys, Allan (octubre de 1997). "Síntesis de análogos de Willardiine y 6-Azawillardiine: Caracterización farmacológica en subtipos de receptor de Kainato y AMPA humano homomérico clonado". Revista de química medicinal . 40 (22): 3645–3650. doi : 10.1021 / jm9702387 . PMID 9357531 . 
  16. ^ Martínez, Madeline; Ahmed, Ahmed H .; Loh, Adrienne P .; Oswald, Robert E. (5 de junio de 2014). "Termodinámica y mecanismo de la interacción de agonistas parciales de Willardiine con un receptor de glutamato: implicaciones para el desarrollo de fármacos" . Bioquímica . 53 (23): 3790–3795. doi : 10.1021 / bi500511m . PMC 4215890 . PMID 24850223 .  
  17. ^ Jane, David E .; Hoo, Ken; Kamboj, Raj; Deverill, Michele; Bleakman, David; Mandelzys, Allan (octubre de 1997). "Síntesis de análogos de Willardiine y 6-Azawillardiine: Caracterización farmacológica en subtipos de receptor de Kainato y AMPA humano homomérico clonado". Revista de química medicinal . 40 (22): 3645–3650. doi : 10.1021 / jm9702387 . PMID 9357531 . 
  18. ^ Dewar, JH; Shaw, G. (1962). "110. Purinas, pirimidinas e imidazoles. Parte XVII. Una síntesis de willardiine". Revista de la Sociedad Química (reanudación) : 583. doi : 10.1039 / JR9620000583 .


  • v
  • t
  • mi
  • v
  • t
  • mi
Obtenido de " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=5-Fluorowillardiine&oldid=1037789370 "
Contribute a better translation