En la excitotoxicidad , las células nerviosas sufren daño o muerte cuando los niveles de neurotransmisores que de otra manera serían necesarios y seguros , como glutamato , ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA) o N-metil-D-aspártico ácido (NMDA) se vuelve patológicamente alto dando como resultado una estimulación excesiva de los receptores . Por ejemplo, cuando los receptores de glutamato , como el receptor de NMDA o el receptor de AMPA, encuentran niveles excesivos del neurotransmisor excitador glutamato, puede producirse un daño neuronal significativo. El exceso de glutamato permite altos niveles de iones calcio (Ca2+ ) para ingresar a la celda . El influjo de Ca 2+ en las células activa una serie de enzimas, incluidas las fosfolipasas , endonucleasas y proteasas como la calpaína . Estas enzimas continúan dañando estructuras celulares como componentes del citoesqueleto , la membrana y el ADN. [1] [2] En los sistemas adaptativos complejos y evolucionados, como la vida biológica, debe entenderse que los mecanismos rara vez, si es que alguna vez, son simplistamente directos. Por ejemplo, NMDA en cantidades subtoxicas induce la supervivencia neuronal a niveles de glutamato que de otro modo serían tóxicos. [3] [4]
La excitotoxicidad puede estar involucrada en cánceres , lesión de la médula espinal , accidente cerebrovascular , lesión cerebral traumática , pérdida de audición (por sobreexposición al ruido u ototoxicidad ) y en enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central como esclerosis múltiple , enfermedad de Alzheimer , esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , Enfermedad de Parkinson , alcoholismo , abstinencia de alcohol o hiperamonemia y especialmente hiperrápidaabstinencia de benzodiazepinas y también enfermedad de Huntington . [5] [6] Otras afecciones comunes que causan concentraciones excesivas de glutamato alrededor de las neuronas son la hipoglucemia . Los azúcares en sangre son el método principal de eliminación de glutamato de los espacios intersinápticos en el sitio del receptor NMDA y AMPA. Las personas en estado de shock excitotóxico nunca deben caer en hipoglucemia. Los pacientes deben recibir un goteo intravenoso de glucosa (dextrosa) al 5% durante el choque excitotóxico para evitar una acumulación peligrosa de glutamato alrededor de las neuronas NMDA y AMPA. [ cita requerida ]Cuando no se dispone de goteo intravenoso de glucosa (dextrosa) al 5%, se administran por vía oral niveles elevados de fructosa. El tratamiento se administra durante las etapas agudas del choque excitotóxico junto con antagonistas del glutamato. Debe evitarse la deshidratación, ya que también contribuye a las concentraciones de glutamato en la hendidura intersináptica [7] y "el estado epiléptico también puede desencadenarse por una acumulación de glutamato alrededor de las neuronas intersinápticas". [8]
Los efectos nocivos del glutamato en el sistema nervioso central fueron observados por primera vez en 1954 por T. Hayashi, un científico japonés que afirmó que la aplicación directa de glutamato causaba actividad convulsiva , [9] aunque este informe pasó desapercibido durante varios años. [ cita requerida ] DR Lucas y JP Newhouse , después de señalar que "dosis únicas de 20-30 g [de glutamato de sodio en humanos] se han ... administrado por vía intravenosa sin efectos nocivos permanentes", observaron en 1957 que una dosis subcutánea descrita como "un poco menos que letal", destruyó las neuronas en las capas internas de la retinaen ratones recién nacidos . [10] En 1969, John Olney descubrió que el fenómeno no se limitaba a la retina, sino que se producía en todo el cerebro y acuñó el término excitotoxicidad. También evaluó que la muerte celular se limitaba a las neuronas postsinápticas , que los agonistas de glutamato eran tan neurotóxicos como su eficacia para activar los receptores de glutamato y que los antagonistas de glutamato podían detener la neurotoxicidad. [11]
En 2002, Hilmar Bading y sus colaboradores encontraron que la excitotoxicidad es causada por la activación de los receptores NMDA ubicados fuera de los contactos sinápticos. [12] La base molecular de la señalización del receptor NMDA extrasináptico tóxico se descubrió en 2020 cuando Hilmar Bading y sus colaboradores describieron un complejo de señalización de muerte que consta de un receptor NMDA extrasináptico y TRPM4 . [13] La alteración de este complejo mediante el uso de inhibidores de la interfaz NMDAR / TRPM4 (también conocidos como "inhibidores de la interfaz") hace que el receptor NMDA extrasináptico no sea tóxico.