La 5-HT 2C receptor es un subtipo de receptor 5-HT que se une al endógena neurotransmisor serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT). Es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que está acoplado a G q / G 11 y media la neurotransmisión excitadora . HTR2C denota el gen humano que codifica el receptor , [5] [6]que en los humanos se encuentra en el cromosoma X. Como los machos tienen una copia del gen y en las hembras una de las dos copias del gen está reprimida, los polimorfismos en este receptor pueden afectar a los dos sexos en diferente medida.
HTR2C | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | HTR2C , 5-HT2C, 5-5HTR1C, 5-HT1C, receptor 5-HT2C, receptor de 5-hidroxitriptamina 2C | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 312861 MGI : 96281 HomoloGene : 20242 GeneCards : HTR2C | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Cr X: 114,58 - 114,91 Mb | Cr X: 146,96 - 147,2 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Estructura
En la superficie celular, el receptor existe como un homodímero . [7] La estructura cristalina se conoce desde 2018. [8]
Distribución
Los receptores 5-HT 2C se encuentran principalmente en el plexo coroideo , [9] y en ratas también se encuentran en muchas otras regiones del cerebro en altas concentraciones, incluidas partes del hipocampo , núcleo olfatorio anterior , sustancia negra , varios núcleos del tronco encefálico , amígdala , núcleo subtalámico y habénula lateral . Los receptores 5-HT 2C también se encuentran en las células epiteliales que revisten los ventrículos . [10]
Función
El receptor 5-HT 2C es uno de los muchos sitios de unión de la serotonina . La activación de este receptor por la serotonina inhibe la liberación de dopamina y noradrenalina en ciertas áreas del cerebro. [11]
Se afirma que los receptores 5-HT 2C regulan significativamente el estado de ánimo, la ansiedad, la alimentación y el comportamiento reproductivo. [12] Los receptores 5-HT 2C regulan la liberación de dopamina en el cuerpo estriado , la corteza prefrontal , el núcleo accumbens , el hipocampo , el hipotálamo y la amígdala , entre otros.
Las investigaciones indican que algunas víctimas de suicidio tienen un número anormalmente alto de receptores 5-HT 2C en la corteza prefrontal. [13] Existe evidencia contradictoria de que la agomelatina , un antagonista de 5-HT 2C , es un antidepresivo eficaz . [14] El antagonismo de los receptores 5-HT 2C por la agomelatina da como resultado un aumento de la actividad de la dopamina y la noradrenalina en la corteza frontal. Por el contrario, muchos ISRS (pero no la fluoxetina , que es un antagonista de 5-HT2C [15] ) estimulan indirectamente la actividad de 5-HT 2C al aumentar los niveles de serotonina en la sinapsis, aunque la elevación tardía del estado de ánimo que suele ser típica de los ISRS suele ir acompañada de la regulación a la baja de los receptores 5-HT2C. [16] Muchos antipsicóticos atípicos bloquean los receptores 5-HT 2C , pero su uso clínico está limitado por múltiples acciones indeseables sobre varios neurotransmisores y receptores . La fluoxetina actúa como un antagonista directo de 5-HT 2C además de inhibir la recaptación de serotonina ; sin embargo, la importancia clínica de esta acción es variable. [15]
Una hiperactividad de los receptores 5-HT 2C puede contribuir a síntomas depresivos y de ansiedad en una determinada población de pacientes. La activación de 5-HT 2C por la serotonina es responsable de muchos de los efectos secundarios negativos de los medicamentos ISRS y IRSN , como sertralina , paroxetina , venlafaxina y otros. Parte de la ansiedad inicial causada por los ISRS se debe a una señalización excesiva en 5-HT 2C . Durante un período de 1 a 2 semanas, el receptor comienza a regularse a la baja , junto con la regulación a la baja de 5-HT 2A , 5-HT1 A y otros receptores de serotonina. Esta regulación a la baja es paralela al inicio de los beneficios clínicos de los ISRS. Los receptores 5-HT 2C exhiben actividad constitutiva in vivo y pueden conservar la capacidad de influir en la neurotransmisión en ausencia de ocupación de ligando. Por tanto, los receptores 5-HT 2C no requieren la unión de un ligando (serotonina) para mostrar influencia sobre la neurotransmisión. Es posible que se requieran agonistas inversos para extinguir completamente la actividad constitutiva de 5-HT 2C , y pueden resultar útiles en el tratamiento de afecciones mediadas por 5-HT 2C en ausencia de la actividad típica de la serotonina. [16] Además de la evidencia del papel de la estimulación del receptor 5-HT 2C en los síntomas depresivos, también hay evidencia de que la activación de los receptores 5-HT 2C puede tener efectos beneficiosos sobre ciertos aspectos de la depresión, un grupo de investigadores encontró que La estimulación de los receptores 5-HT 2C con un agonista de 5-HT 2C redujo los déficits cognitivos en ratones con una mutación de pérdida de función de TPH2 . [17]
Los receptores 5-HT 2C median la liberación y el aumento de dopamina extracelular en respuesta a muchos fármacos, [18] [19] que incluyen cafeína , nicotina , anfetamina , morfina , cocaína y otros. El antagonismo de 5-HT 2C aumenta la liberación de dopamina en respuesta a fármacos de refuerzo y muchos estímulos dopaminérgicos. La alimentación, la interacción social y la actividad sexual liberan dopamina sujeta a la inhibición de 5-HT 2C . El aumento de la expresión de 5-HT 2C reduce la liberación de dopamina tanto en presencia como en ausencia de estímulos.
Las condiciones que aumentan los niveles de citocinas en el cuerpo humano pueden tener el potencial de aumentar la expresión del gen 5-HT 2C en el cerebro. Esto posiblemente podría comprender un vínculo entre las infecciones virales y la depresión asociada. Se ha demostrado que la terapia con citocinas aumenta la expresión del gen 5-HT 2C , lo que resulta en una mayor actividad de los receptores 5-HT 2C en el cerebro [ cita requerida ] .
Endocrinología
La serotonina participa en la regulación basal e inducida por el estrés del hipotálamo y las hormonas de la glándula pituitaria como la prolactina , la hormona adrenocorticotrópica ( ACTH ), la vasopresina y la oxitocina , principalmente a través de las acciones de los subtipos de receptores 5-HT 2A y 5-HT 2C . [20] Por lo tanto, el receptor 5-HT 2C es un modulador significativo del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal ( eje HPA ). [21] El eje HPA es el principal controlador de las respuestas de estrés simpático agudo relacionadas con la respuesta de lucha o huida . La activación prolongada y las alteraciones del eje HPA contribuyen a los síntomas depresivos y de ansiedad que se observan en muchas afecciones psicopatológicas.
La estimulación de los receptores 5-HT 2C conduce a un aumento de la hormona liberadora de corticotropina ( CRH ) y ARNm de vasopresina en el núcleo paraventricular y proopiomelanocortina en el lóbulo de la hipófisis anterior. En ratas, el estrés por inmovilización (que puede producir síntomas depresivos si es crónico) induce la secreción de prolactina, ACTH, vasopresina y oxitocina que está parcialmente mediada por el receptor 5-HT 2C . Las respuestas durante condiciones tales como deshidratación o hemorragia provocan la liberación de oxitocina a través de una respuesta serotoninérgica que está parcialmente mediada por 5-HT 2C . Además, la liberación periférica de vasopresina implica una respuesta serotoninérgica que está parcialmente mediada por 5-HT 2C .
La expresión del receptor 5-HT 2C en el SNC está modulada por las hormonas sexuales femeninas estradiol y progesterona . La combinación de hormonas disminuye la concentración de receptores en el hipocampo ventral en ratas y, por lo tanto, podría afectar el estado de ánimo. [22]
Genética
Se han identificado muchos polimorfismos humanos que influyen en la expresión de 5-HT 2C . Se sugieren correlaciones significativas, específicamente en relación con los trastornos psiquiátricos como la depresión, el TOC y las condiciones relacionadas con la ansiedad. Los polimorfismos también se correlacionan con la susceptibilidad a una serie de afecciones, incluidos los trastornos por uso de sustancias y la obesidad . Hay indicios de que el corte y empalme alternativo del receptor 5-HT 2C está regulado por un snoRNA llamado SNORD115 , cuya deleción se asocia con el síndrome de Prader-Willi . [23] [24] Como el gen humano se encuentra en el cromosoma X, los hombres solo tienen una copia del gen, mientras que las mujeres tienen dos, lo que significa que las mutaciones en el gen afectan el fenotipo de los hombres incluso cuando el alelo sería de naturaleza recesiva. . Como las mujeres tienen dos copias del gen, pero solo se expresa un alelo en cada célula, son un mosaico de polimorfismos, lo que significa que una variante genética puede prevalecer en un tejido y otra variante prevalecerá en un tejido diferente (como con todas las demás variaciones genéticas ligadas al cromosoma X).
Ligandos
Los primeros moduladores alostéricos se desarrollaron en 2018. [25]
Agonistas
- A-372,159
- AL-38022A
- CP-809,101
- CPD-1 [26]
- Fenfluramina
- Lisuride
- Lorcaserin
- Mesulergine
- MK-212
- Naftilisopropilamina
- Norfenfluramina
- Org 12,962
- ORG-37,684
- Oxaflozano
- PF-04479745 [27]
- PNU-22394
- PNU-181731
- Psicodélicos
- Lisergamidas ( LSD , etc.)
- Fenetilaminas ( 2C-B , DOI , DOM , Mescalina , etc.)
- Piperazinas ( mCPP , TFMPP , etc.)
- Triptaminas ( 5-MeO-DMT , Bufotenina , DMT , Psilocina , etc.)
- Ro60-0175
- Vabicaserin
- WAY-629
- CAMINO-161,503
- CAMINO-163,909
- YM-348
- CP-132.484 también agonista de 5HT2a.
Agonistas parciales
- Aripiprazol
Antagonistas
- Agomelatina
- CEPC [28]
- Eltoprazina
- Etoperidona
- Flibanserina [29]
- Fluoxetina
- FR-260.010
- Tedatioxetina
- Metisergida
- Mirtazapina
- Nefazodona
- Norfluoxetina
- O-desmetiltramadol
- Prometazina
- RS-102,221
- SB-200,646
- SB-221,284
- SB-228,357
- SB-242,084
- SDZ SER-082
- Tramadol
- Trazodona
Agonistas inversos
- Antidepresivos [ cita requerida ]
- Tricíclicos ( Amitriptilina , Clomipramina , Imipramina , Nortriptilina , Doxepina , etc.)
- Tetracíclicos ( mirtazapina , mianserina , amoxapina , etc.)
- Antihistamínicos ( Cyproheptadine , Hydroxyzine , Latrepirdine , etc.)
- Antipsicóticos
- Typicals ( Clorpromazina , Fluphenazine , loxapina , Thioridazine , etc.)
- Atípicos ( clozapina , olanzapina , quetiapina , risperidona , ziprasidona , etc.)
- Cinanserin
- Deramciclane
- Ketanserina
- LY-53,857
- Metergoline
- Metiotepina
- Pizotifeno
- Ritanserina
- S-32212 [30]
- SB-206,553
- SB-228,357
- SB-243,213
- SB-242,084
Interacciones
Se ha demostrado que el receptor 5-HT 2C interactúa con MPDZ . [31] [32]
Edición de ARN
El pre-ARNm de 5HT2CR puede ser objeto de edición de ARN . [33] Es el único receptor de serotonina, así como el único miembro de la gran familia de 7 receptores transmembrana (7TMR) que se sabe que se ha editado. Los diferentes niveles de edición dan como resultado una variedad de efectos sobre la función del receptor.
Tipo
El tipo de edición de ARN que se produce en el pre-ARNm del 5HT2CR es la edición de adenosina a inosina (A a I).
La edición de ARN de A a I está catalizada por una familia de adenosina desaminasas que actúan sobre el ARN (ADAR) que reconocen específicamente las adenosinas dentro de las regiones bicatenarias de pre-ARNm y las desaminan a inosina . Las inosinas son reconocidas como guanosina por la maquinaria de traducción de las células. Hay tres miembros de la familia ADAR ADAR 1-3, siendo ADAR1 y ADAR2 los únicos miembros enzimáticamente activos. Se cree que ADAR3 tiene un papel regulador en el cerebro. ADAR1 y ADAR2 se expresan ampliamente en los tejidos, mientras que ADAR3 está restringido al cerebro. Las regiones bicatenarias de ARN se forman por apareamiento de bases entre residuos en la región cercana del sitio de edición con residuos normalmente en un intrón vecino, pero puede ser una secuencia exónica. La región que empareja la base con la región de edición se conoce como secuencia complementaria de edición (ECS).
Los ADAR se unen a interactuar directamente con el sustrato de dsRNA a través de sus dominios de unión de RNA bicatenarios. Si ocurre un sitio de edición dentro de una secuencia de codificación, puede resultar en un cambio de codón. Esto puede conducir a la traducción de una isoforma proteica debido a un cambio en su estructura proteica primaria. Por lo tanto, la edición también puede alterar la función de las proteínas. La edición de A a I se produce en secuencias de ARN no codificantes, como intrones , regiones no traducidas (UTR), LINE , SINE (especialmente repeticiones de Alu). Se cree que la función de la edición de A a I en estas regiones implica la creación de sitios de empalme y la retención de ARN en el núcleo entre otros.
Localización
La edición se produce en 5 sitios cercanos diferentes dentro del exón 5, que corresponde al segundo bucle intracelular de la proteína final. Los sitios se conocen como A, B, C ′ (anteriormente llamados E), C y D, y se prevé que se produzcan en las posiciones de aminoácidos 156, 158 y 160. Pueden producirse varios cambios de codones debido a la edición de A a I en estos sitios. Pueden producirse treinta y dos variantes de ARNm diferentes que conducen a 24 isoformas de proteínas diferentes.
- Una isoleucina a valina (I / V) en la posición del aminoácido 157,161.
- De una isoleucina a una metionina (I / M) en la posición del aminoácido 157
- Un aspartato a una serina (N / S) en 159
- Un aspartato a asparagina (N / D) en 159
- Una asparagina a una glicina (N / G) en 159.
Estos cambios de codones que pueden ocurrir debido a la edición de A a I en estos sitios pueden conducir a un máximo de 32 variantes de ARNm diferentes que conducen a 24 isoformas de proteínas diferentes. El número de isoformas de proteínas es inferior a 32 ya que algunos aminoácidos están codificados por más de un codón. [34] Otro sitio de edición, el sitio F, también se ha localizado en la secuencia complementaria del exón (ECS) del intrón 5. [35] El ECS requerido para la formación de la estructura de ARN bicatenario se encuentra dentro del intrón 5. [33]
Conservación
La edición de ARN de este receptor se produce en 4 lugares de la rata. [33] La edición también se realiza con el ratón. [36] La demostración inicial de la edición de ARN en ratas. [33] La isoforma predominante en el cerebro de rata es el VNV, que difiere del tipo más común que se encuentra en los seres humanos. [33] [37] Se sabe que la secuencia complementaria de edición se conserva en Mammalia.
Regulación
El receptor 5-HT 2c es el único receptor de serotonina editado a pesar de sus estrechas similitudes de secuencia con otros miembros de la familia. [37] El 5HT2CR es diferente debido a que posee una repetición invertida imperfecta al final del exón 5 y al comienzo del intrón 5, lo que permite la formación de un dúplex de ARN que produce el ARNdc requerido por los ADAR para su edición. Se demostró que la interrupción de esta repetición invertida cesa toda edición. [33] Las diferentes isoformas de ARNm de 5HT2CR se expresan de manera diferente en todo el cerebro, pero no todas las 24 se han detectado quizás debido a la expresión específica de tejido o la edición de baja frecuencia de un tipo particular. Aquellas isoformas que no se expresan en absoluto o con una frecuencia muy baja están vinculadas mediante la edición solo en el sitio C 'y / o el sitio B, pero no en el sitio A. Algunos ejemplos de diferencias en la frecuencia de edición y el sitio editado en diferentes partes de el cerebro humano de 5HT2CR incluye una baja frecuencia de edición en el cerebelo y casi toda la edición se realiza en el sitio D, mientras que en el hipocampo la frecuencia de edición es mayor y el sitio A es el sitio de edición principal. El sitio C 'solo se encuentra editado en el tálamo. La isoforma más común en el cerebro humano es la isoforma VSV. [34] [37] [38]
Se han utilizado ratones knock out y otros estudios para determinar qué enzima ADAR está involucrada en la edición. Se ha demostrado que la edición en los sitios A y B se debe a la edición ADAR1. [39] [40] [41] Además, dado que la expresión de ADAR1 aumenta en respuesta a la presencia de interferón α, también se observó que la edición en los sitios A y B también aumentó debido a esto. [39] Los sitios C 'y D requieren ADAR2 y la edición disminuye por la presencia de ADAR1; la edición del sitio C' solo se observa en ratones con doble knock out ADAR1. [42] Se ha demostrado que el sitio C es editado principalmente por ADAR2, pero en presencia de expresión regulada al alza de ADAR1, hubo un aumento en la edición de este sitio y la presencia de enzimas también puede resultar en una edición limitada en ratones knock out para ADAR 2. [39] [42] Esto demuestra que debe haber alguna forma de interacción entre las dos enzimas de edición A a I. Además, estas interacciones y la expresión específica de tejido de la interacción ADAR pueden explicar la variedad de patrones de edición en diferentes regiones del cerebro.
Consecuencias
En segundo lugar, el patrón de edición controla la cantidad de ARNm de 5-HT2CR que conduce a la expresión de la proteína de longitud completa a través de la modulación de la selección del sitio de corte y empalme alternativo 76,77. Entre los tres sitios donantes de corte y empalme alternativos (GU1 a GU3; Fig. 4C), GU2 es el único sitio que forma el ARNm maduro para producir la proteína 5-HT2CR funcional de longitud completa. Los pre-ARNm no editados tienden a empalmarse en el sitio GU1, lo que da como resultado la proteína truncada y no funcional si se traduce 76,77. Sin embargo, la mayoría de los pre-mRNA editados en más de una posición se empalman en GU2 77. Por lo tanto, cuando la edición es ineficaz, el aumento de empalme en GU1 puede actuar como un mecanismo de control para disminuir la biosíntesis del 5-HT2CR-INI y limitar la respuesta de la serotonina . En tercer lugar, la edición de ARN controla la producción fisiológica final de los receptores constitutivamente activos al afectar la expresión de la superficie celular del 5-HT2CR. El 5-HT2CR-VGV, que muestra el nivel más bajo de actividad constitutiva, se expresa completamente en la superficie celular en condiciones basales y se internaliza rápidamente en presencia del agonista 78. Por el contrario, el 5-HT2CR-INI se internaliza constitutivamente y se acumula en los endosomas 78.
Estructura
Como se mencionó, la edición da como resultado varios cambios de codones. Los sitios de edición se encuentran en el segundo dominio intracelular de la proteína, que también es el dominio de acoplamiento de la proteína G de los receptores. Por lo tanto, la edición de estos sitios puede afectar la afinidad del receptor por la unión a la proteína G. [33]
Función
La edición da como resultado una afinidad reducida por proteínas G específicas que, a su vez, afectan la señalización interna a través de segundos mensajeros (sistema de señalización de fosfolipasa C). La isoforma completamente editada, VGV, reduce considerablemente la potencia de 5-HT, el acoplamiento de proteína G y la unión de agonistas, en comparación con la isoforma de proteína no editada, INI. 72-76. La mayor parte de la evidencia del efecto de la edición sobre la función proviene de las mediciones posteriores de la actividad del receptor, la unión del radio ligando y los estudios funcionales. Los efectos inhibidores están vinculados al alcance de la edición. Las isoformas con un mayor nivel de edición requieren niveles más altos de serotonina para activar la vía de la fosfolipasa c. La forma INI no editada tiene una mayor tendencia a isomerizarse a una forma activa que puede interactuar más fácilmente con las proteínas G. Esto indica que la edición de ARN aquí puede ser un mecanismo para regular la excitabilidad neuronal estabilizando la señalización del receptor. [33] [37]
También se cree que la edición funciona en la expresión de la superficie celular del subtipo de receptor. El VGV completamente editado, que tiene el nivel más bajo de actividad constitutiva, se expresa completamente en la superficie celular, mientras que el INI no editado se internaliza y se acumula en el endosoma. [43]
También se cree que la edición influye en el empalme. Existen tres isoformas empalmadas diferentes del receptor. La edición regula la cantidad de ARNm de 5HT2CR que conduce a la traducción de la selección de proteínas de longitud completa de sitios de corte y empalme alternativos. t76,77. Estos sitios de empalme se denominan Gu1, Gu2, GU3. Solo el empalme del sitio GU2 da como resultado la traducción del receptor de longitud completa, mientras que se sabe que la edición en GU1 da como resultado la traducción de una proteína truncada. Se cree que este es un mecanismo regulador para disminuir la cantidad de isoforma INI sin editar para limitar la respuesta de la serotonina cuando la edición es ineficaz. La mayoría de los pre-ARNm que se editan se empalman en el sitio GU2. [35] [38]
Desregulación
La familia de receptores de la serotonina a menudo está relacionada con la patología de varias afecciones mentales humanas, como la esquizofrenia, la ansiedad, el trastorno bipolar y la depresión mayor. [44] Se han realizado varias investigaciones experimentales sobre los efectos de los patrones de edición alternativos del 5HT2CR y estas condiciones con una amplia variabilidad en los resultados, especialmente los relacionados con la esquizofrenia. [45] Algunos estudios han señalado que hay un aumento en la edición de ARN en el sitio A en víctimas de suicidio deprimidas. [13] [45] Se observó que la edición del sitio E aumentaba en personas que padecían depresión mayor. [46] En modelos de ratas, este aumento también se observa y se puede revertir con fluoxetina con alguna sugerencia de que la edición del sitio E puede estar relacionada con la depresión mayor. [47] [48]
Ver también
- Receptor 5-HT
- Receptor 5-HT 2
- Depresión impulsada por ansiedad / agresión
- Desinhibidor de norepinefrina-dopamina
Referencias
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enlaces externos
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .