El ácido 9-hidroxioctadecadienoico ( ácido 9-hidroxi-10 ( E ), 12 ( Z ) -octadecadienoico o 9-HODE ) se ha utilizado en la bibliografía para designar uno o ambos metabolitos estereoisómeros del ácido graso esencial , ácido linoleico : Ácido 9 ( S ) -hidroxi-10 ( E ), 12 ( Z ) -octadecadienoico (9 ( S ) -HODE) y ácido 9 ( R ) -hidroxi-10 ( E ), 12 ( Z ) -octadecadienoico (9 ( R ) -HODE); estos dos metabolitos se diferencian por tener sus residuos hidroxi en el S o Rconfiguraciones, respectivamente. La figura adjunta da la estructura para 9 ( S ) -HETE. Otros dos derivados del ácido 9-hidroxi-linoleico se encuentran en la naturaleza, los isómeros 10 E , 12 E de 9 ( S ) -HODE y 9 (R ) -HODE, es decir, 9 ( S ) -hidroxi-10 E , 12 E- octadecadienoico ácido (9 ( S ) - EE - HODE) y ácido 9 ( R ) - hidroxi - 10 E , 12 E - ácido octadecadienoico (13 ( R ) - EE - HODE); estos dos derivados tienen su doble enlace en el carbono 12 en la configuración E o trans en oposición a la configuración Z o cis. Los cuatro isómeros 9-HODE, particularmente en condiciones de estrés oxidativo , pueden formarse juntos en células y tejidos; tienen actividades y significados biológicos superpuestos pero no idénticos. Debido a que muchos estudios no han distinguido entre los estereoisómeros S y R y, particularmente en la identificación de niveles tisulares, los dos isómeros EE , el 9-HODE se usa aquí cuando el isómero estudiado no está claro.
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Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido Ácido (9 S , 10 E , 12 Z ) -9-hidroxioctadeca-10,12-dienoico | |
Otros nombres Ácido α-dimorfecólico | |
Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol ) | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.230.886 ![]() |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 18 H 32 O 3 | |
Masa molar | 296,451 g · mol −1 |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
Referencias de Infobox | |
Un conjunto similar de metabolitos del ácido 13-hidroxioctadecadienoico (13-HODE) (13 (S) -HODE), 13 (R) -HODE, 13 (S) -EE-HODE) y 13 (R) -EE-HODE) también se produce de forma natural y, de nuevo particularmente en condiciones de estrés oxidativo, puede formarse simultáneamente con 9-HODE; estos 13-HODE también tienen actividades superpuestas y complementarias, pero no idénticas, con los 9-HODE. Algunos estudios recientes que miden los niveles de HODE en tejido han agrupado los cuatro 9-HODE y los cuatro 13-HODE para informar solo sobre el total de HODE (tHODE): se ha propuesto que los tHODE son marcadores de ciertas enfermedades humanas. Otros estudios recientes han agrupado el 9- ( S ), 9 ( R ), 13 ( S ) - y 13 ( R ) -HODE junto con los dos metabolitos cetónicos de estos HODE, 9-oxoODE (9-oxo-10 ( E ), ácido 12 ( Z ) -octadecadienoico) y 13-oxoODE, informando solo sobre OXLAM totales (metabolitos del ácido linoleico oxidado); los OXLAM han sido implicados en trabajar juntos para señalar la percepción del dolor.
Caminos que hacen 9-HODE
Ciclooxigenasas 1 y 2
Las enzimas ciclooxigenasa 1 (COX-1) y ciclooxigenasa 2 (COX-2), que son más conocidas por metabolizar el ácido araquidónico en prostaglandinas , también pueden metabolizar el ácido linoleico predominantemente a 9 ( R ) -hidroperoxi-10 ( E ), Ácido 12 ( Z ) -octadecadienoico (es decir, 9 ( R ) -HpODE) -HODE) y cantidades menores de ácido 9 ( S ) -hidroperoxi-10 ( E ), 12 ( Z ) -octadecadienoico (es decir, 9 ( S ) -HpODE ); en células y tejidos, los dos metabolitos hidroperoxi se reducen rápidamente a 9 ( R ) -HODE y 9 ( S ) -HODE, respectivamente. [1] [2] [3] La COX-2 muestra una mayor preferencia por el ácido linoleico que la Cox-1 y, por lo tanto, se le atribuye la producción de la mayoría de estos productos en células que expresan ambas enzimas COX. [2] Las COX también metabolizan el ácido linoleico a ácido 13 ( S ) -hidroperoxi-octadecadionoico (13 ( S ) -HpODE y cantidades menores de ácido 13 ( R ) -hidroperoxi-octadecadienoico (13 ( R ) -HpODE, que luego son reducido rápidamente a 13 ( S ) -HODE) y 13 ( R ) -HODE; por lo tanto, las dos enzimas metabolizan el ácido linoleico predominantemente al estereoisómero R de 9-HODE y ( S ) estereoisómero de 13-HODE con predominio de los productos 13-HODE sobre los productos 9-HODE. [1] [2] [4]
Citocromo P450
Las enzimas microsomales del citocromo P450 metabolizan el ácido linoleico a una mezcla de 9 ( S ) -HpODE y 9 ( R ) -HpODE que posteriormente se reducen a sus correspondientes productos hidroxi; estas reacciones producen mezclas racémicas en las que predomina el estereoisómero R , por ejemplo en una relación R / S de 80% / 20% en microsomas hepáticos humanos. [5] [6] [7] En las células y tejidos, las enzimas del citocromo metabolizan simultáneamente el ácido linoleico a 13 ( S ) -HpODE y 13 ( R ) -HpODE que se reducen a 13 ( S ) -HODE y 13 ( R ) -HODE en una relación R / S similar a la de los 9-HODES, es decir, 80% / 20%. [6]
Oxidaciones de radicales libres y oxígeno singlete
El estrés oxidativo en células y tejidos produce oxidaciones de ácido linoleico inducidas por radicales libres e inducidas por oxígeno singlete para generar las diversas mezclas racémicas de 9-HpODE y 9-HODE en reacciones no enzimáticas que producen, o se sospecha pero no se ha probado para producir cantidades aproximadamente iguales de sus estereoisómeros S y R. [8] [9] [10] A estas oxidaciones se les atribuye ser los principales contribuyentes a la producción de isómeros 9-HODE y 13-HODE en tejidos sometidos a estrés oxidativo, como ocurre en cualquier tejido que sufra un flujo sanguíneo inadecuado, inflamación u otro daño grave , en la esteatohepatitis hepática , en las placas de ateroma de la enfermedad cardiovascular , en los tejidos nerviosos de las enfermedades neurodegenerativas y en los diversos tejidos comprometidos por la diabetes (ver estrés oxidativo ). [11] [12] La oxidación por radicales libres del ácido linoleico produce mezclas racémicas de 9-HODE y 9-EE-HODE; ataque singlete de oxígeno en ácido linoleico produce (presumiblemente) mezclas racémicas de 9-HODE, 10-hidroxi-8 E , 12 Z ácido -octadecadienoic, y 12-hidroxi-9 Z -13- E ácido -octadecadienoic. [13] [14] Dado que las oxidaciones del ácido linoleico inducidas por radicales libres e inducidas por oxígeno singlete producen un conjunto similar de metabolitos 13-HODE (ver Ácido 13-hidroxioctadecadienoico ), ya que tanto los radicales libres como el oxígeno singlete atacan no solo ácido linoleico pero también ácido linoleico unido a fosfolípidos , glicéridos , colesterol y otros lípidos, y dado que las reacciones de radicales libres y de oxígeno singlete pueden ocurrir juntas, los tejidos estresados por oxígeno a menudo contienen una variedad de 9-HODE libres y ligados a lípidos y Productos de 13 HODE. Por ejemplo, los estudios de laboratorio encuentran que 9-HODE y 9-EE-HODE (junto con sus contrapartes 13-HODE) se encuentran en los componentes de fosfolípidos y colesterol de las lipoproteínas de baja densidad que han sido oxidadas por monocitos humanos; la reacción aparece debido a la oxidación in situ de las lipoproteínas inducida por radicales libres y / o superóxido. [15]
Ratón 8 ( S ) -lipoxigenasa
El homólogo murino de la 15 ( S ) -lipoxigenasa-2 (ALOX15B), 8 ( S ) -lipoxigenasa humana, aunque prefiere el ácido araquidónico sobre el ácido linoleico, metaboliza el ácido linoleico predominantemente a (9 ( S ) -HpODE, que en tejidos y células se reduce rápidamente a 9 ( S ) -HODE. [16] [17] Sin embargo, ALOX15B, similar a la 15-lipoxigenasa-1 humana (ALOX15), metaboliza el ácido linoleico a 13 ( S ) -HODE pero no a 9 ( S ) -HODES. [18] [19]
Metabolismo
Como la mayoría de los ácidos grasos insaturados, los 9-HODE formados en las células se incorporan a los fosfolípidos celulares principalmente en la posición sn-2 del fosfolípido (ver Fosfolipasa A2 ); [20] [21] dado que, sin embargo, el ácido linoleico unido a los fosfolípidos celulares es susceptible a la peroxidación no enzimática y al ataque de radicales libres, [22] [23] [24] los 9-HODE en los fosfolípidos celulares también pueden derivar más directamente de la oxidación in situ. El 9-HODE esterificado a la posición sn-2 de la fosfatidilserina está sujeto a ser liberado como 9-HODE libre por la acción del citosol (ver la sección de fosfolipasa A2 sobre cPLA2) y, por lo tanto, puede servir como una reserva de almacenamiento que se moviliza por estimulación celular. [25]
El 9-HODE puede metabolizarse adicionalmente a ácido 9-oxo-10 ( E ), 12 ( Z ) -octadecadienoico (9-oxoODE o 9-oxo-ODE), posiblemente por la misma hidroxi-ácido graso deshidrogenasa que metaboliza otras hidroxi ácidos grasos, tales como 13-HODE, a sus derivados oxo. [26]
Acciones directas
9-HODE, 9-oxoODE y 9-EE-HODE (junto con sus contrapartes 13-HODE) activan directamente el receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma (PPARγ). [27] [28] [29] Esta activación parece ser responsable de la capacidad de 13-HODE (y 9-HODE) para inducir la transcripción de genes inducibles por PPARγ en monocitos humanos , así como para estimular la maduración de estas células a macrófagos. . [27] 13 ( S ) -HODE (y 9 ( S ) -HODE) también estimulan la activación del receptor beta activado por proliferador de peroxisomas (PPARβ) en un sistema celular modelo; También se propone que el 13-HODE (y el 9-HODE) contribuya a la capacidad de las lipoproteínas de baja densidad oxidadas (LDL) para activar PPARβl: la célula capta el 13-HODE (y 9-HODE) unido a fosfolípidos que contienen LDL y luego actúan sobre las fosfolipasas para liberar los HODE que a su vez activan directamente PPARβ1. [30]
13 ( S ) -HODE, 13 ( R ) -HODE y 13-oxoODE, junto con sus contrapartes 9-HODE, también actúan sobre las células a través de TRPV1 . TRPV1 es el receptor del miembro 1 de la subfamilia V del canal catiónico potencial del receptor transitorio (también denominado receptor de capsaicina o receptor 1 de vainilloide). Estos 6 HODE, denominados metabolitos del ácido linoleico oxidado (OXLAM), individualmente pero también y posiblemente en mayor medida cuando actúan juntos, estimulan respuestas dependientes de TRPV1 en neuronas de roedores, células epiteliales bronquiales de roedores y humanos, y en células modelo hechas para expresar TRPV1 de roedor o humano. Esta estimulación aparece debido a una interacción directa de estos agentes en TRPV1, aunque los informes no están de acuerdo sobre las potencias de los (OXLAM) con, por ejemplo, el OXLAM, 9 ( S ) -HODE más potente , que requiere al menos 10 micromoles / litro [31 ] o una concentración más fisiológica de 10 nanomoles / litro [32] para activar TRPV1 en neuronas de roedores. A la interacción OXLAM-TRPV1 se le atribuye la mediación de la sensación de dolor en roedores (ver más abajo).
9 ( S ) -HODE y con potencias progresivamente menores 9 ( S ) HPODE, una mezcla racémica de 9-HODE, 13 ( S HPODE), y 13 ( S -HODE) humana directamente activate (pero no de ratón) GPR132 ( es decir, receptor 132 o G2A acoplado a proteína G) en células de ovario de hámster chino preparadas para expresar estos receptores; El 9 ( S ) -HODE también fue un estimulador más potente de G2A humano que una serie de metabolitos del ácido monohidroxicarquidónico. [33] [34] El GPR132 se describió inicialmente como un receptor sensor de pH; El papel de los 9-HODE, así como de otros metabolitos del ácido linoleico y araquidónico en la activación de GPR132 en las condiciones fisiológicas y patológicas en las que está implicado (ver (ver GPR132 para obtener una lista de estas afecciones) aún no se han definido. Esta determinación, como podría aplicarse a los seres humanos, se ve dificultada por la incapacidad de estos HODE para activar el GPR132 de roedores y, por lo tanto, para ser analizados en modelos de roedores.
Relevancia biológica y clínica
Como marcadores de enfermedades que involucran estrés oxidativo.
Se han utilizado diversas mediciones de los niveles tisular y sanguíneo de especies reactivas de oxígeno como marcadores de enfermedades en las que se generan estas especies y pueden contribuir a lesiones tisulares y alteraciones sistémicas; ejemplos de tales enfermedades incluyen una amplia gama de enfermedades neurológicas, cardiovasculares, infecciosas, autoinmunes y genéticas (ver estrés oxidativo ). Las mediciones de HODE se han evaluado como marcadores de muchas de estas enfermedades relacionadas con el estrés por oxígeno. Estas mediciones utilizan comúnmente métodos de saponificación para liberar HODE unidas por acilación a otras moléculas; por lo tanto, miden no solo los HODE libres, sino también los HODE acilados a fosfolípidos , glicéridos , colesterol y otros lípidos .
Los estudios encuentran que los niveles de 1) 9 ( S ) -HODE (y 13 ( S ) -HODE) están elevados en el plasma de pacientes mayores con cataratas en etapa temprana en comparación con sujetos sin cataratas; 2) 9-HODE (y 13-HODE) aumentan en las lipoproteínas de baja densidad de pacientes con artritis reumatoide en comparación con sujetos sanos, así como en el tejido óseo destructivo pero no normal de los pacientes con artritis reumatoide; 3) el total de HODE (incluye los estereoisómeros 9-HODE y 13-HODE) es mayor en el plasma y el hígado de pacientes con hepatitis C y hepatitis B infecciones virales crónicas, así como en el plasma y glóbulos rojos de pacientes con enfermedad de Alzheimer en comparación con sujetos sanos; 4) Los niveles de 9-HODE y 9-oxoODE (así como 13-HODE y 13-oxo-ODE) estaban elevados en las secreciones séricas y / o pancreáticas de pacientes con pancreatitis en comparación con los sujetos de control; 5) los niveles de los precursores hidroperoxi de 9-HODE y 13-HODE están elevados en el plasma y / o los glóbulos rojos de pacientes con enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis , diabetes , nefritis diabética , esteatohepatitis no alcohólica y esteatohepatitis alcohólica en comparación con pacientes sanos asignaturas. [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] Estos estudios sugieren que los niveles altos de HODE pueden ser útiles para indicar la presencia y progresión de las enfermedades citadas. Sin embargo, dado que los valores absolutos de HODE encontrados en diferentes estudios varían mucho, ya que los niveles de HODE varían con la ingesta de ácido linoleico en la dieta, ya que los HODE pueden formarse durante el procesamiento de los tejidos, y dado que los niveles anormales de HODE no están relacionados con una enfermedad específica, el el uso de estos metabolitos como marcadores no ha alcanzado utilidad clínica. [11] [42] [43] [44] Los marcadores HODE pueden resultar útiles como marcadores de enfermedad específica, tipo de enfermedad o progresión de la enfermedad cuando se combinan con otros marcadores de enfermedad. [45] [46]
Algunos de los estudios citados anteriormente han sugerido que los 9-HODE, 13-HODE, sus contrapartes hidroperoxi y / o sus contrapartes oxo contribuyen mecánicamente a estas enfermedades relacionadas con el estrés oxidativo. Es decir, la oxidación por radicales libres del ácido linoleico produce estos productos que luego proceden a contribuir a la lesión tisular, daño del ADN y / o disfunciones sistémicas que caracterizan las enfermedades. [47] [48] [49] [50] [51] Además, algunos de estos productos relacionados con HODE pueden servir como señales para activar vías que combaten las especies reactivas del oxígeno y, de esta y otras formas, el estrés oxidativo. No está claro si los HODE y sus contrapartes promueven, amortiguan o simplemente reflejan enfermedades relacionadas con el estrés oxidativo.
Como mediadores de la percepción del dolor
9 ( S ) -HODE, 9 ( R ) -HODE y 9-oxoODE, junto con los otros OXLAM, parecen actuar a través del receptor TRPV1 (ver la sección anterior sobre Acciones directas) median la percepción del dolor agudo y crónico inducido por calor, luz ultravioleta e inflamación en la piel de roedores. [52] [53] [54] [55] [56] Estos estudios proponen que el circuito OXLAM-TRPV1 (con 9 ( S ) -HODE siendo el OXLAM activador de TRPV1 más potente) contribuye de manera similar a la percepción del dolor en humanos .
Como contribuyentes a la aterosclerosis
9-HODE, 13-HODE y lipoproteína de baja densidad que ha sido oxidada de modo que contiene HODE estimulan la expresión de ARNm de interleucina 1β y su liberación extracelular de macrófagos derivados de monocitos de sangre periférica humana ; la interleucina 1β está implicada en la proliferación de células de músculo liso que se produce en la aterosclerosis y contribuye al estrechamiento de los vasos sanguíneos. [57]
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