Las prostaglandinas ( PG ) son un grupo de compuestos lipídicos fisiológicamente activos llamados eicosanoides [1] que tienen diversos efectos similares a hormonas en animales. Se han encontrado prostaglandinas en casi todos los tejidos de los seres humanos y otros animales. Se derivan enzimáticamente del ácido araquidónico de ácido graso . [2] Cada prostaglandina contiene 20 átomos de carbono , incluido un anillo de 5 carbonos . Son una subclase de eicosanoides y prostanoides. clase de derivados de ácidos grasos.
Las diferencias estructurales entre las prostaglandinas explican sus diferentes actividades biológicas. Una prostaglandina determinada puede tener efectos diferentes e incluso opuestos en diferentes tejidos en algunos casos. La capacidad de la misma prostaglandina para estimular una reacción en un tejido e inhibir la misma reacción en otro tejido está determinada por el tipo de receptor al que se une la prostaglandina. Actúan como factores autocrinos o paracrinos con sus células diana presentes en las inmediaciones del sitio de su secreción . Las prostaglandinas se diferencian de las hormonas endocrinas en que no se producen en un sitio específico sino en muchos lugares del cuerpo humano.
Las prostaglandinas son vasodilatadores potentes de acción local e inhiben la agregación de plaquetas sanguíneas . A través de su papel en la vasodilatación, las prostaglandinas también participan en la inflamación . Se sintetizan en las paredes de los vasos sanguíneos y cumplen la función fisiológica de prevenir la formación innecesaria de coágulos, así como de regular la contracción del tejido muscular liso . [3] Por el contrario, los tromboxanos (producidos por las células plaquetarias) son vasoconstrictores y facilitan la agregación plaquetaria. Su nombre proviene de su papel en la formación de coágulos ( trombosis ).
Las prostaglandinas específicas se nombran con una letra (que indica el tipo de estructura del anillo) seguida de un número (que indica el número de dobles enlaces en la estructura del hidrocarburo ). Por ejemplo, la prostaglandina E1 se abrevia PGE1 o PGE 1 , y la prostaglandina I2 se abrevia PGI2 o PGI 2 . El número se incluye tradicionalmente en un subíndice cuando el contexto lo permite; pero, como ocurre con muchas nomenclaturas similares que contienen subíndices, el subíndice simplemente se omite en muchos campos de base de datos que pueden almacenar solo texto sin formato (como los campos bibliográficos de PubMed ), y los lectores están acostumbrados a verlo y escribirlo sin subíndice.
Historia y nombre
Los estudios sistemáticos de las prostaglandinas comenzaron en 1930, cuando Kurzrock y Lieb descubrieron que el fluido seminal humano provocaba estimulación o relajación de tiras de útero humano aislado. Notaron el curioso hallazgo de que los úteros de pacientes que habían pasado por embarazos exitosos respondían al líquido con relajación, mientras que los úteros de mujeres estériles respondían con contracción al agregar este líquido seminal. [4] El nombre prostaglandina deriva de la glándula prostática , elegida cuando la prostaglandina fue aislada por primera vez del líquido seminal en 1935 por el fisiólogo sueco Ulf von Euler , [5] e independientemente por el fisiólogo irlandés-inglés Maurice Walter Goldblatt (1895-1967) . [6] [7] [8] Se creía que las prostaglandinas eran parte de las secreciones prostáticas y, finalmente, se descubrió que eran producidas por las vesículas seminales . Posteriormente, se demostró que muchos otros tejidos secretan prostaglandinas y que realizan una variedad de funciones. Las primeras síntesis totales de prostaglandina F 2α y prostaglandina E 2 fueron reportadas por EJ Corey en 1969, [9] un logro por el cual fue galardonado con el Premio Japón en 1989.
En 1971, se determinó que los fármacos similares a la aspirina podrían inhibir la síntesis de prostaglandinas. Los bioquímicos Sune K. Bergström , Bengt I. Samuelsson y John R. Vane recibieron conjuntamente el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1982 por su investigación sobre las prostaglandinas.
Bioquímica
Biosíntesis
Las prostaglandinas se encuentran en la mayoría de tejidos y órganos. Son producidos por casi todas las células nucleadas. Son mediadores lipídicos autocrinos y paracrinos que actúan sobre las plaquetas , el endotelio , el útero y los mastocitos . Se sintetizan en la célula a partir del ácido graso araquidónico . [2]
El ácido araquidónico se crea a partir de diacilglicerol a través de la fosfolipasa A 2 , luego se lleva a la ruta de la ciclooxigenasa o la ruta de la lipoxigenasa . La vía de la ciclooxigenasa produce tromboxano , prostaciclina y prostaglandina D, E y F. Alternativamente, la vía de la enzima lipoxigenasa es activa en leucocitos y macrófagos y sintetiza leucotrienos .
Liberación de prostaglandinas de la célula.
Originalmente se creía que las prostaglandinas abandonaban las células por difusión pasiva debido a su alta lipofilia. El descubrimiento del transportador de prostaglandinas (PGT, SLCO2A1), que media la captación celular de prostaglandinas, demostró que la difusión por sí sola no puede explicar la penetración de prostaglandinas a través de la membrana celular. Ahora también se ha demostrado que la liberación de prostaglandina está mediada por un transportador específico, a saber, la proteína de resistencia a múltiples fármacos 4 (MRP4, ABCC4), un miembro de la superfamilia de transportadores de casetes de unión a ATP . Aún no está claro si MRP4 es el único transportador que libera prostaglandinas de las células.
Ciclooxigenasas
Las prostaglandinas se producen tras la oxigenación secuencial del ácido araquidónico, DGLA o EPA mediante ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2) y prostaglandinas sintasas terminales. El dogma clásico es el siguiente:
- COX-1 es responsable de los niveles basales de prostaglandinas.
- COX-2 produce prostaglandinas mediante estimulación.
Sin embargo, aunque la COX-1 y la COX-2 se encuentran en los vasos sanguíneos , el estómago y los riñones , la COX-2 aumenta los niveles de prostaglandinas en escenarios de inflamación y crecimiento .
Prostaglandina E sintasa
La prostaglandina E 2 (PGE 2 ), la prostaglandina más abundante [10] , se genera a partir de la acción de las prostaglandina E sintasas sobre la prostaglandina H 2 ( prostaglandina H2 , PGH 2 ). Se han identificado varias prostaglandina E sintasas. Hasta la fecha, la prostaglandina E sintasa-1 microsomal emerge como una enzima clave en la formación de PGE 2 .
Otras prostaglandinas sintasas terminales
Se han identificado prostaglandinas sintasas terminales que son responsables de la formación de otras prostaglandinas. Por ejemplo, las prostaglandinas D sintasas hematopoyéticas y de lipocalina (hPGDS e lPGDS) son responsables de la formación de PGD 2 a partir de PGH 2 . De manera similar, la prostaciclina (PGI 2 ) sintasa (PGIS) convierte PGH 2 en PGI 2 . También se ha identificado una tromboxano sintasa ( TxAS ). La prostaglandina-F sintasa (PGFS) cataliza la formación de 9α, 11β-PGF 2α, β a partir de PGD 2 y PGF 2α a partir de PGH 2 en presencia de NADPH. Esta enzima se ha cristalizado recientemente en un complejo con PGD 2 [11] y bimatoprost [12] (un análogo sintético de PGF 2α ).
Funciones
Actualmente hay diez receptores de prostaglandinas conocidos en varios tipos de células. Las prostaglandinas ligar un sub-familia de receptores de siete transmembrana de la superficie celular, receptores acoplados a la proteína G . Estos receptores se denominan DP1-2, EP1-4, FP, IP1-2 y TP, correspondientes al receptor que liga la prostaglandina correspondiente (p. Ej., Los receptores DP1-2 se unen a PGD2 ).
La diversidad de receptores significa que las prostaglandinas actúan sobre una variedad de células y tienen una amplia variedad de efectos, tales como:
- crear hormonas eicosanoides
- actúa sobre el centro termorregulador del hipotálamo para producir fiebre
- aumenta los comportamientos de apareamiento en los peces de colores [13]
- Las prostaglandinas se liberan durante la menstruación debido a la destrucción de las células endometriales y la consiguiente liberación de su contenido. [14] [ necesita actualización ] La liberación de prostaglandinas y otros mediadores inflamatorios en el útero hacen que el útero se contraiga. Se cree que estas sustancias son un factor importante en la dismenorrea primaria . [15] [16] [17]
Tipos
La siguiente es una comparación de diferentes tipos de prostaglandina, incluida la prostaglandina I 2 (prostaciclina; PGI 2 ), prostaglandina D 2 (PGD 2 ), prostaglandina E 2 (PGE 2 ) y prostaglandina F 2α (PGF 2α ). [18]
Tipo | Receptor | Tipo de receptor | Función |
---|---|---|---|
IGP 2 | IP | G s |
|
PGD 2 | PTGDR (DP1) y CRTH2 (DP2) | GPCR |
|
PGE 2 | EP 1 | G q |
|
EP 2 | G s |
| |
EP 3 | G yo |
| |
Sin especificar |
| ||
PGF 2α | FP | G q |
|
Papel en farmacología
Inhibición
Ejemplos de antagonistas de prostaglandinas son:
- AINE (inhiben la ciclooxigenasa ) e inhibidores selectivos de COX-2 o coxibs
- Corticosteroides (inhiben la producción de fosfolipasa A2 )
- Las prostaglandinas de ciclopentenona pueden desempeñar un papel en la inhibición de la inflamación
Usos clínicos
Se utilizan prostaglandinas sintéticas:
- Para inducir el parto (parto) o el aborto (PGE 2 o PGF 2 , con o sin mifepristona , un antagonista de la progesterona)
- Inducción del trabajo de parto . [24]
- Para prevenir el cierre del conducto arterioso en recién nacidos con defectos cardíacos cianóticos particulares (PGE 1 )
- Como vasodilatador en el fenómeno de Raynaud grave o en la isquemia de una extremidad.
- En hipertensión pulmonar
- En el tratamiento del glaucoma (como en la solución oftálmica de bimatoprost , un análogo sintético de prostamida con actividad hipotensora ocular) (PGF2α)
- Para el tratamiento de la disfunción eréctil o en la rehabilitación del pene después de una cirugía (PGE1 como alprostadil ). [25]
- Para medir el tamaño del pene erecto en un entorno clínico [26]
- Para tratar la unión de los huevos en aves pequeñas [27]
Estimulantes de prostaglandinas
La exposición al frío y los DIU pueden aumentar la producción de prostaglandinas. [28]
Ver también
- Prostamidas , una clase de sustancias fisiológicamente activas relacionadas químicamente
Referencias
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enlaces externos
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