El ribonucleótido de 5-aminoimidazol-4-carboxamida ( AICAR ) es un intermediario en la generación de monofosfato de inosina . AICAR es un análogo del monofosfato de adenosina (AMP) que es capaz de estimular la actividad de la proteína quinasa dependiente de AMP (AMPK). AICAR se ha utilizado clínicamente para tratar y proteger contra la lesión isquémica cardíaca . [1] El medicamento se utilizó por primera vez en la década de 1980 como un método para preservar el flujo sanguíneo al corazón durante la cirugía. [2] Actualmente, el fármaco también se ha demostrado como un tratamiento potencial para la diabetes al aumentar la actividad metabólica de los tejidos al cambiar la composición física del músculo.[3]
Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido [(2 R , 3 S , 4 R , 5 R ) -5- (5-Amino-4-carbamoil-1 H -imidazol-1-il) -3,4-dihidroxioxolan-2-il] metil dihidrógeno fosfato | |
Otros nombres AICAR, ribonucleótido de aminoimidazol carboxamida, ribonucleótido de AICA, ZMP, 5-Amino-1-β- D -ribofuranosil-imidazol-4-carboxamida | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.019.285 |
KEGG | |
Malla | AICA + ribonucleótido |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 9 H 15 N 4 O 8 P | |
Masa molar | 338,213 g · mol −1 |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Mecanismo de acción
La forma de nucleósido de AICAR, acadesina , es un análogo de la adenosina que ingresa a las células cardíacas para inhibir la adenosina quinasa y la adenosina desaminasa. Mejora la tasa de resíntesis de nucleótidos aumentando la generación de adenosina a partir del monofosfato de adenosina solo durante condiciones de isquemia miocárdica. [4] En los miocitos cardíacos , la acadesina se fosforila a AICAR para activar la AMPK sin cambiar los niveles de los nucleótidos. [5] AICAR puede ingresar a la vía de síntesis de novo para la síntesis de adenosina para inhibir la adenosina desaminasa, lo que provoca un aumento en los niveles de ATP y los niveles de adenosina. [6]
Uso medico
Un breve período de oclusión arterial coronaria seguido de reperfusión antes de una isquemia prolongada se conoce como preacondicionamiento . Se ha demostrado que esto protege. El preacondicionamiento precedió al infarto de miocardio, puede retrasar la muerte celular y permitir un mayor rescate del miocardio a través de la terapia de reperfusión. [7] Se ha demostrado que AICAR preacondiciona el corazón poco antes o durante la isquemia. [8] AICAR desencadena un estado antiinflamatorio preacondicionado al aumentar la producción de NO a partir de la óxido nítrico sintasa endotelial. [9] Cuando se administra AICAR 24 horas antes de la reperfusión, previene las interacciones adhesivas de leucocitos-células endoteliales posisquémicas con una mayor producción de NO. [10] El preacondicionamiento dependiente de AICAR también está mediado por un canal de potasio sensible al ATP y un mecanismo dependiente de la hemeoxigenasa. Aumenta el reclutamiento dependiente de AMPK de los canales de K sensibles al ATP hacia el sarcolema, lo que hace que la duración del potencial de acción se acorte y previene la sobrecarga de calcio durante la reperfusión. [11] La disminución de la sobrecarga de calcio previene la activación de la inflamación por ROS . [12] AICAR también aumenta la captación de glucosa dependiente de AMPK a través de la translocación de GLUT-4, que es beneficiosa para el corazón durante la reperfusión posisquémica. [13] El aumento de glucosa durante el preacondicionamiento AICAR alarga el período para el preacondicionamiento hasta 2 horas en conejos y 40 minutos en humanos sometidos a ligadura coronaria . [7] [14] Como resultado, AICAR reduce la frecuencia y el tamaño de los infartos de miocardio hasta en un 25% en humanos, lo que permite un mejor flujo sanguíneo al corazón. [7] [15] Además, se ha demostrado que el tratamiento reduce el riesgo de muerte prematura y mejora la recuperación después de la cirugía de una lesión isquémica. [7]
Úselo como fármaco para mejorar el rendimiento
En 2009, la Agencia Antidopaje francesa sospechó que AICAR se había utilizado en el Tour de Francia de 2009 por sus supuestas propiedades de mejora del rendimiento. [16] [17] Aunque se informó que se le dio un método de detección a la Agencia Mundial Antidopaje , se desconoce si este método se implementó. [18] En enero de 2011, AICAR era oficialmente una sustancia prohibida en el Código Mundial Antidopaje, [19] y se han determinado los niveles estándar en atletas de élite para interpretar los resultados de las pruebas. [20] [21]
Ver también
- Inosina monofosfato sintasa
- Ribósido de nicotinamida
Referencias
- ^ Corton JM, Gillespie JG, Hawley SA, Hardie DG. Ribonucleósido de 5-aminoimidazol-4-carboxamida. ¿Un método específico para activar la proteína quinasa activada por AMP en células intactas? Eur J Biochem 229: 558–565 (1995)
- ^ Galinanes M, Bullough D, Mullane KM, Coche fúnebre DJ. Protección sostenida por la acadesina contra la lesión inducida por isquemia y reperfusión. Estudios en el corazón de rata trasplantado.Circulation 86: 589–597 (1992)
- ^ Zarembo, Alan. "La 'píldora de ejercicio' podría eliminar el trabajo de los entrenamientos". Los Angeles Times. 01 08 2008, n. pag. Web. 21 de enero de 2012.
- ^ Kristiansen, SB y col. El 5-aminoimidazol-4-carboxamida-1- β-d-ribofuranósido aumenta la captación de glucosa miocárdica durante la reperfusión e induce un preacondicionamiento tardío: papel potencial de la proteína quinasa activada por AMP. Farmacología Toxicología 10-16 (2009) .doi: 10.1111 / j.1742-7843.2009.00402.x
- ^ Zhang, L., Frederich, M., He, H. y Balschi, J. a. Relación entre la actividad de 5-aminoimidazol-4-carboxamida-ribotida y proteína quinasa activada por AMP en el corazón de ratón perfundido. Revista estadounidense de fisiología. Corazón y fisiología circulatoria, 290 (3), .H1235-43. (2006) doi: 10.1152 / ajpheart.00906.2005
- ^ Longnus SL, Wambolt RB, Parsons HL, Brownsey RW, Allard MF 5-Aminoimidazol-4-carboxamida 1-beta-D-ribofuranósido (AICAR) estimula la glucogenólisis miocárdica mediante mecanismos alostéricos. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 284: R936 – R944 (2003)
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- ^ Mullane K Acadesine: el prototipo que regula la adenosina para reducir la lesión isquémica del miocardio. Cardiovasc Res 27: 43–47 (1993)
- ^ Gaskin, F. Spencer. "MECANISMOS DEL PRECONDICIONAMIENTO INDUCIDO POR PROTEÍNA CINASA ACTIVADA POR MONOFOSFATO DE ADENOSINA EN ISQUEMIA / REPERFUSIÓN". Departamento de Farmacología y Fisiología Médica. (2007)
- ^ F. Spencer Gaskin, Kazuhiro Kamada, Mozow Yusof, William Durante, Garrett Gross y Ronald J. Korthuis. El preacondicionamiento AICAR previene la adherencia y el rodamiento de leucocitos posisquémicos: función de los canales KATP y la microcirculación de la hemooxigenasa 16: 2, 167-176 (2009)
- ↑ Sukhodub, A., Jovanovic, S., Du, Q., Budas, G., Clelland, AK, Shen, M., Sakamoto, K., Tian, R. & Jovanovic, A. La proteína quinasa activada por AMP media preacondicionamiento en cardiomiocitos mediante la regulación de la actividad y el tráfico de canales de K (+) sensibles a ATP sarcolémicos. J Cell Physiol 210, 224-236. (2007).
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- ^ Burckhartt, B., Yang, XM, Tsuchida, A., Mullane, KM, Downey, JM & Cohen, MV Acadesine amplía la ventana de protección proporcionada por el preacondicionamiento isquémico en conejos conscientes. Cardiovasc Res 29, 653–657. (1995).
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- ^ Cooke, Nicole. "El informe del CIRC es admirable, pero las autoridades deben hacer más con las drogas" . The Guardian . Consultado el 13 de marzo de 2015 .
Siempre habrá nuevos medicamentos, como el medicamento para bajar de peso Aicar, que permite a los ciclistas perder hasta 7 kg y, sin embargo, mantener su producción de potencia. Obviamente, se necesita tiempo para desarrollar pruebas para estos, pero es necesario acordar que las pruebas retrospectivas pueden asegurar sanciones.
- ^ Niiler, Eric. "Dopaje se extiende a ciclistas aficionados: informe" . Descubrimiento . Consultado el 13 de marzo de 2015 .
La comisión, formada en 2013 por el organismo rector del deporte, entrevistó a 174 expertos, ciclistas, médicos y oficiales de equipo. Encontró una avalancha de nuevas sustancias o métodos utilizados para mejorar la capacidad de oxígeno en sangre que incluyen Aicar, gas xenón, ozonoterapia, ITPP, Gas6, Actovegin, varias formas de EPO como CERA, "Eprex", EPO zeta, EPO Retacrit, Neorecormon, y Albumina. La mayoría de estos se utilizan para ayudar a pacientes con anemia grave o trastornos sanguíneos.
- ^ "El presidente de la AFLD sospecha que hay nuevas drogas en el pelotón" . Ciclismonews . Future Publishing Unlimited. 27 de julio de 2009 . Consultado el 17 de marzo de 2012 .
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- ^ Andreas Thomas; Simon Beuck; Jens Christian Eickhoff; Sven Guddat; Oliver Krug; Matthias Kamber; Wilhelm Schänzer; Mario Thevis (2010), "Cuantificación de las concentraciones urinarias de AICAR como cuestión de controles de dopaje", Química analítica y bioanalítica , Springer, 396 : 2899–2908, doi : 10.1007 / s00216-010-3560-8
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Los elementos centrales para lograr la mejora del rendimiento a través del dopaje en el ciclismo se han mantenido iguales a lo largo de los años: en primer lugar, aumentando la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre y, en segundo lugar, estimulando el crecimiento muscular y ayudando a la recuperación muscular. A lo largo de los años, los ciclistas han adaptado las sustancias y los métodos utilizados para lograr estos objetivos en respuesta a: (i) el tipo de sustancias disponibles y accesibles en el mercado farmacéutico (por ejemplo, varias generaciones de EPO); (ii) capacidades específicas de detección de drogas de los laboratorios, (por ejemplo, el cambio de EPO a transfusiones de sangre o a ozonoterapia, o incluso hacia el llamado “oxígeno en una pastilla” en forma de GW1516 y AICAR); y (iii) otras herramientas antidopaje, como el ABP que ha llevado a la microdosificación (ver más abajo).