El factor inductor de apoptosis 1, mitocondrial, es una proteína que en humanos está codificada por el gen AIFM1 en el cromosoma X. [5] [6] Esta proteína se localiza en las mitocondrias , así como en el núcleo , donde lleva a cabo la fragmentación nuclear como parte de la apoptosis independiente de caspasa . [7]
GFIA1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | AIFM1 , AIF, CMT2D, CMTX4, COWCK, COXPD6, NADMR, NAMSD, PDCD8, DFNX5, factor inductor de apoptosis, mitocondrias asociadas 1, factor inductor de apoptosis asociadas a mitocondrias 1, AUNX1, SEMDHL | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 300169 MGI : 1349419 HomoloGene : 3100 GeneCards : AIFM1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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RefSeq (proteína) |
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Ubicación (UCSC) | Cr X: 130,12 - 130,17 Mb | Cr X: 48,47 - 48,51 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Estructura
AIFM1 se expresa como una proteína precursora de 613 residuos que contiene una secuencia de dirección mitocondrial (MTS) en su N-terminal y dos secuencias principales nucleares (NLS). Una vez importados a las mitocondrias, los primeros 54 residuos del N-terminal se escinden para producir la proteína madura, que se inserta en la membrana mitocondrial interna . La proteína madura incorpora el cofactor FAD y se pliega en tres dominios estructurales: el dominio de unión a FAD, el dominio de unión a NAD y el C-terminal . Mientras que el C-terminal es responsable de la actividad proapoptótica de AIFM1, los dominios de unión a FAD y de unión a NAD comparten la topología clásica de Rossmann con otras flavoproteínas y la actividad reductasa dependiente de NAD (P) H. [7]
Se han identificado tres transcripciones alternativas que codifican diferentes isoformas para este gen. [6] Dos isoformas de ARNm empalmadas alternativamente corresponden a la inclusión / exclusión de los dominios C-terminal y reductasa. [7] En el cromosoma 10 se identificó un pseudogén que se cree que está relacionado con este gen. [6]
Función
Este gen codifica una flavoproteína esencial para el desmontaje nuclear en células apoptóticas que se encuentra en el espacio intermembrana mitocondrial en células sanas. La inducción de la apoptosis da como resultado la escisión de esta proteína en el residuo 102 por calpaínas y / o catepsinas en una forma soluble y proapoptogénica que se transloca al núcleo, donde efectúa la condensación y fragmentación de los cromosomas. [6] [7] Además, este producto genético induce a las mitocondrias a liberar las proteínas apoptógenas citocromo cy caspasa-9. [6] AIFM1 también contribuye a la actividad reductasa en el metabolismo redox . [7]
Significación clínica
Las mutaciones en el gen AIFM1 se correlacionan con la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (síndrome de Cowchock) . [7] [8] A nivel celular, las mutaciones de AIFM1 dan como resultado deficiencias en la fosforilación oxidativa , lo que conduce a una encefalomiopatía mitocondrial grave. [6] Las manifestaciones clínicas de esta mutación se caracterizan por atrofia muscular , neuropatía, ataxia , regresión psicomotora, hipoacusia y convulsiones. [9]
Interacciones
Se ha demostrado que AIFM1 interactúa con HSPA1A . [10] [11]
Evolución
El análisis filogenético indica que la divergencia de las secuencias de AIFM1 y otras AIF humanas (AIFM2a y AIFM3) se produjo antes de la divergencia de eucariotas. Esta conclusión está respaldada por la arquitectura de dominio de estas proteínas. Tanto las proteínas AIFM1 eucariotas como las eubacterianas contienen el dominio AIF_C adicional. [12]
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000156709 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000036932 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Susin SA, Lorenzo HK, Zamzami N, Marzo I, Snow BE, Brothers GM, Mangion J, Jacotot E, Costantini P, Loeffler M, Larochette N, Goodlett DR, Aebersold R, Siderovski DP, Penninger JM, Kroemer G (febrero de 1999 ). "Caracterización molecular del factor inductor de apoptosis mitocondrial". Naturaleza . 397 (6718): 441–6. Código Bibliográfico : 1999Natur.397..441S . doi : 10.1038 / 17135 . PMID 9989411 . S2CID 204991081 .
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- ^ a b c d e f Ferreira P, Villanueva R, Martínez-Júlvez M, Herguedas B, Marcuello C, Fernandez-Silva P, Cabon L, Hermoso JA, Lostao A, Susin SA, Medina M (julio de 2014). "Conocimientos estructurales en la transición de dímero-monómero mediada por coenzimas del factor inductor de apoptosis proapoptótica". Bioquímica . 53 (25): 4204-15. doi : 10.1021 / bi500343r . PMID 24914854 .
- ^ Rinaldi C, Grunseich C, Sevrioukova IF, Schindler A, Horkayne-Szakaly I, Lamperti C, Landouré G, Kennerson ML, Burnett BG, Bönnemann C, Biesecker LG, Ghezzi D, Zeviani M, Fischbeck KH (diciembre de 2012). "El síndrome de Cowchock está asociado con una mutación en el factor inductor de apoptosis" . Revista Estadounidense de Genética Humana . 91 (6): 1095-102. doi : 10.1016 / j.ajhg.2012.10.008 . PMC 3516602 . PMID 23217327 .
- ^ Kettwig M, Schubach M, Zimmermann FA, Klinge L, Mayr JA, Biskup S, Sperl W, Gärtner J, Huppke P (marzo de 2015). "De la ventriculomegalia a la atrofia muscular severa: expansión del espectro clínico relacionado con mutaciones en AIFM1". Mitocondria . 21 : 12–8. doi : 10.1016 / j.mito.2015.01.001 . PMID 25583628 .
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Otras lecturas
- Daugas E, Nochy D, Ravagnan L, Loeffler M, Susin SA, Zamzami N, Kroemer G (julio de 2000). "Factor inductor de apoptosis (AIF): una oxidorreductasa mitocondrial ubicua implicada en la apoptosis" . Cartas FEBS . 476 (3): 118–23. doi : 10.1016 / S0014-5793 (00) 01731-2 . PMID 10913597 . S2CID 2156881 .
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- Candé C, Cohen I, Daugas E, Ravagnan L, Larochette N, Zamzami N, Kroemer G (2002). "Factor inductor de apoptosis (AIF): un nuevo efector de muerte independiente de caspasa liberado de mitocondrias". Biochimie . 84 (2-3): 215-22. doi : 10.1016 / S0300-9084 (02) 01374-3 . PMID 12022952 .
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- Roumier T, Vieira HL, Castedo M, Ferri KF, Boya P, Andreau K, Druillennec S, Joza N, Penninger JM, Roques B, Kroemer G (noviembre de 2002). "La fracción C-terminal de VIH-1 Vpr induce la muerte celular a través de una vía mitocondrial independiente de caspasa" . Muerte y diferenciación celular . 9 (11): 1212–9. doi : 10.1038 / sj.cdd.4401089 . PMID 12404120 .
enlaces externos
- AIFM1 en el Atlas de genética y oncología
- Ubicación del genoma humano AIFM1 y página de detalles del gen AIFM1 en UCSC Genome Browser .