APOBEC3G

APOBEC3G (enzima editora de ARNm de apolipoproteína B, subunidad catalítica 3G) es una enzima humana codificada por el gen APOBEC3G que pertenece a la superfamilia de proteínas APOBEC . [2] Se ha sugerido que esta familia de proteínas desempeña un papel importante en la inmunidad antiviral innata . [3] APOBEC3G pertenece a la familia de citidina desaminasas que catalizan la desaminación de citidina a uridina en el sustrato de ADN monocatenario. [2] El dominio C-terminal de A3G genera actividad catalítica, varias estructuras cristalinas y de RMN explican la especificidad del sustrato y la actividad catalítica. [4] [5][6] [7] [8] [9] [10] [11]

APOBEC3G ejerce una actividad inmunitaria antirretroviral innata contra los retrovirus , sobre todo el VIH , al interferir con la replicación adecuada. Sin embargo, los lentivirus como el VIH han desarrollado la proteína del factor de infectividad viral (Vif) para contrarrestar este efecto. Vif interactúa con APOBEC3G y desencadena la ubiquitinación y degradación de APOBEC3G a través de la vía proteasomal. [12] Por otro lado, los virus espumosos producen una proteína accesoria Bet ( P89873 ) que altera la solubilidad citoplasmática de APOBEC3G. [13]Las dos formas de inhibición son distintas entre sí, pero pueden reemplazarse in vivo . [14]

Fue identificado por primera vez por Jarmuz et al. [15] como miembro de la familia de proteínas APOBEC3A a 3G en el cromosoma 22 en 2002 y más tarde también como un factor celular capaz de restringir la replicación del VIH-1 que carece de la proteína accesoria viral Vif . Poco después se demostró que APOBEC3G pertenecía a una familia de proteínas agrupadas por su homología con la citidina desaminasa APOBEC1 .

APOBEC3G tiene una estructura simétrica, lo que da como resultado 2 dominios catalíticos homólogos , los dominios N-terminal (CD1) y C-terminal (CD2), cada uno de los cuales contiene un Zn2+
sitio de coordinación. [17] Cada dominio también tiene el motivo típico His/Cys-X-Glu-X23–28-Pro-Cys-X2-Cys para citidina desaminasas. Sin embargo, a diferencia de las citidina desaminasas típicas, APOBEC3G contiene una hélice alfa única entre dos láminas beta en el dominio catalítico que podría ser un sitio de unión del cofactor . [18] (Figura 1)

CD2 es catalíticamente activo y vital para la desaminación y la especificidad del motivo. CD1 es catalíticamente inactivo, pero es muy importante para unirse a ADN y ARN y es clave para definir la procesividad 5'->3' de la desaminación de APOBEC3G. [19] CD2 no tiene actividad desaminasa sin la presencia de CD1. [20]

APOBEC3G nativo está compuesto de monómeros , dímeros , trímeros , tetrámeros y oligómeros de orden superior . Si bien se cree que APOBEC3G funciona como un dímero, es posible que en realidad funcione como una mezcla de monómeros y oligómeros. [19]

Figura 1: “Modelo de estructura del N-terminal [dominio catalítico desaminasa] de [APOBEC3G]. Los residuos de coordinación de zinc se indican mediante círculos, las hélices α están en amarillo y las hebras β están en rosa. La posición del residuo D128 se indica en el ciclo predicho entre β4 y α3”. [dieciséis]
Figura 2: “El mecanismo de desaminación de citidina por ataque nucleofílico directo en la posición 4 del anillo de pirimidina . Este mecanismo se ha propuesto para la citidina desaminasa bacteriana, una enzima que muestra homología con APOBEC1 y la desaminasa inducida por activación (AID) en la vecindad del nucleótido o la región de unión de Zn2+. [11] ” [23] Debido a que APOBEC3G puede actuar como un AID y es un miembro de la superfamilia APOBEC como APOBEC1, es probable que APOBEC3G medie un mecanismo similar para la desaminación de citidina.
Figura 3: Cuatro mecanismos propuestos de encapsidación de APOBEC3G en viriones de VIH-1. Los mecanismos que implican la interacción con el ARN viral y la interacción con las proteínas Gag se han confirmado ampliamente. [23]