La activina y la inhibina son dos complejos de proteínas estrechamente relacionados que tienen efectos biológicos casi directamente opuestos. Identificada en 1986, [1] [2] activina mejora la biosíntesis y secreción de FSH y participa en la regulación del ciclo menstrual . Se ha descubierto que la activina ejerce muchas otras funciones, incluidas las funciones en la proliferación celular, diferenciación , apoptosis , [3] metabolismo , homeostasis , respuesta inmune , reparación de heridas , [4] y función endocrina . Por el contrario, la inhibina regula a la baja la síntesis de FSH e inhibe la secreción de FSH. [5] La existencia de inhibina se planteó como hipótesis ya en 1916; sin embargo, no se demostró que existiera hasta el trabajo de Neena Schwartz y Cornelia Channing a mediados de la década de 1970, después de lo cual ambas proteínas se caracterizaron molecularmente diez años después. [6]
inhibina, alfa | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | INHA | |||||
Gen NCBI | 3623 | |||||
HGNC | 6065 | |||||
OMIM | 147380 | |||||
RefSeq | NM_002191 | |||||
UniProt | P05111 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 2 q33-qter | |||||
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inhibina, beta A | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | INHBA | |||||
Alt. simbolos | activina A | |||||
Gen NCBI | 3624 | |||||
HGNC | 6066 | |||||
OMIM | 147290 | |||||
RefSeq | NM_002192 | |||||
UniProt | P08476 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 7 p15-p13 | |||||
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inhibina, beta B | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | INHBB | |||||
Alt. simbolos | activina B | |||||
Gen NCBI | 3625 | |||||
HGNC | 6067 | |||||
OMIM | 147390 | |||||
RefSeq | NM_002193 | |||||
UniProt | P09529 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 2 cen-q13 | |||||
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inhibina, beta C | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | INHBC | |||||
Alt. simbolos | activina C | |||||
Gen NCBI | 3626 | |||||
HGNC | 6068 | |||||
OMIM | 601233 | |||||
RefSeq | NM_005538 | |||||
UniProt | P55103 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 12 q13 | |||||
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inhibina, beta E | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | INHBE | |||||
Alt. simbolos | activina E | |||||
Gen NCBI | 83729 | |||||
HGNC | 24029 | |||||
OMIM | 612031 | |||||
RefSeq | NM_031479 | |||||
UniProt | P58166 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 12 q13.2 | |||||
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La activina es un dímero compuesto por dos subunidades beta idénticas o muy similares. La inhibina también es un dímero en el que el primer componente es una subunidad beta similar o idéntica a la subunidad beta de la activina. Sin embargo, a diferencia de la activina, el segundo componente del dímero de inhibina es una subunidad alfa más distante. [7] [8] La activina, la inhibina y varias otras proteínas estructuralmente relacionadas como la hormona antimülleriana , la proteína morfogenética ósea y el factor de diferenciación del crecimiento pertenecen a la superfamilia de proteínas TGF-β . [9]
Estructura
Los complejos proteicos de activina e inhibina son ambos de estructura dimérica y, en cada complejo, los dos monómeros están unidos entre sí por un solo enlace disulfuro . [10] Además, ambos complejos se derivan de la misma familia de genes y proteínas relacionados, pero difieren en su composición de subunidades. [7] A continuación se muestra una lista de los complejos de inhibina y activina más comunes y su composición de subunidades:
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Las subunidades alfa y beta comparten aproximadamente un 25% de similitud de secuencia , mientras que la similitud entre subunidades beta es de aproximadamente un 65%. [9]
En los mamíferos, se han descrito cuatro subunidades beta, llamado activin β A , activina β B , activina β C y activina β E . La activina β A y β B son idénticas a las dos subunidades beta de la inhibina. Se ha descrito una quinta subunidad, activina β D , en Xenopus laevis . Dos subunidades β A de activina dan lugar a activina A, una subunidad β A y una subunidad β B dan lugar a activina AB, y así sucesivamente. Se han descrito varios heterodímeros, aunque no todos teóricamente posibles. [11] [12] Las subunidades están unidas por un solo enlace disulfuro covalente.
La subunidad β C puede formar heterodímeros de activina con las subunidades β A o β B, pero no puede dimerizar con inhibina α. [13]
Función
Activina
La activina se produce en las gónadas , la glándula pituitaria , la placenta y otros órganos:
- En el folículo ovárico , la activina aumenta la unión de FSH y la aromatización inducida por FSH . Participa en la síntesis de andrógenos mejorando la acción de la LH en el ovario y los testículos . En el hombre, la activina mejora la espermatogénesis .
- La activina se expresa fuertemente en la piel herida y la sobreexpresión de activina en la epidermis de ratones transgénicos mejora la cicatrización de heridas y mejora la formación de cicatrices . Su acción en la reparación de heridas y la morfogénesis de la piel es mediante la estimulación de los queratinocitos y las células estromales de forma dosis-dependiente. [14]
- La activina también regula la morfogénesis de órganos ramificados como la próstata , el pulmón y especialmente el riñón . La activina A aumentó el nivel de expresión del colágeno de tipo I, lo que sugiere que la activina A actúa como un potente activador de los fibroblastos .
- La falta de activina durante el desarrollo da como resultado defectos del desarrollo neural.
- La regulación al alza de la activina A conduce a las células madre pluripotentes a un destino mesoendodérmico y, por tanto, proporciona una herramienta útil para la diferenciación de células madre y la formación de organoides . [15]
Inhibina
Tanto en mujeres como en hombres, la inhibina inhibe la producción de FSH . La inhibina no inhibe la secreción de GnRH del hipotálamo. [16] [17] Sin embargo, el mecanismo general difiere entre los sexos:
En hembras
La inhibina se produce en las gónadas , la glándula pituitaria , la placenta , el cuerpo lúteo y otros órganos.
La FSH estimula la secreción de inhibina de las células de la granulosa de los folículos ováricos en los ovarios . A su vez, la inhibina suprime la FSH.
- La inhibina B alcanza un pico en la fase folicular temprana o media , y un segundo pico en la ovulación .
- La inhibina A alcanza su pico en la fase lútea media .
La secreción de inhibina es disminuida por la GnRH y aumentada por el factor de crecimiento similar a la insulina -1 (IGF-1).
En machos
Es secretado por las células de Sertoli , [18] ubicadas en los túbulos seminíferos dentro de los testículos . Los andrógenos estimulan la producción de inhibina; esta proteína también puede ayudar a regular localmente la espermatogénesis . [19]
Mecanismo de acción
Activina
Al igual que con otros miembros de la superfamilia, las activinas interactúan con dos tipos de receptores transmembrana de la superficie celular (Tipos I y II) que tienen actividades intrínsecas de serina / treonina quinasa en sus dominios citoplasmáticos:
- Activina 1 receptores de tipo : ACVR1 , ACVR1B , ACVR1C
- Receptores de activina tipo 2 : ACVR2A , ACVR2B
La activina se une al receptor de tipo II e inicia una reacción en cascada que conduce al reclutamiento, fosforilación y activación del receptor de activina de tipo I. Esto luego interactúa con y luego fosforila SMAD2 y SMAD3 , dos de las proteínas SMAD citoplásmicas .
Luego, Smad3 se transloca al núcleo e interactúa con SMAD4 a través de la multimerización, lo que resulta en su modulación como complejos de factores de transcripción responsables de la expresión de una gran variedad de genes.
Inhibina
A diferencia de la activina, se sabe mucho menos sobre el mecanismo de acción de la inhibina, pero puede implicar competir con la activina por la unión a los receptores de activina y / o la unión a los receptores específicos de la inhibina. [8]
Significación clínica
Activina
La activina A es más abundante en el tejido adiposo de las personas obesas que en las personas delgadas. [20] La activina A promueve la proliferación de células progenitoras de adipocitos , al tiempo que inhibe su diferenciación en adipocitos. [20] La activina A también aumenta las citocinas inflamatorias en los macrófagos . [20]
Una mutación en el gen del receptor de activina ACVR1 da como resultado fibrodisplasia osificante progresiva , una enfermedad mortal que hace que los músculos y los tejidos blandos sean reemplazados gradualmente por tejido óseo. [21] Esta condición se caracteriza por la formación de un esqueleto extra que produce inmovilización y eventualmente muerte por asfixia. [21] La mutación en ACVR1 hace que la activina A, que normalmente actúa como un antagonista del receptor y bloquea la osteogénesis (crecimiento óseo), se comporte como un agonista del receptor e induzca un crecimiento óseo hiperactivo. [21] El 2 de septiembre de 2015, Regeneron Pharmaceuticals anunció que habían desarrollado un anticuerpo para la activina A que cura eficazmente la enfermedad en un modelo animal de la enfermedad. [22]
Las mutaciones en el gen ACVR1 también se han relacionado con el cáncer, especialmente el glioma pontino intrínseco difuso (DIPG). [23] [24] [25]
Los niveles elevados de activina B con niveles normales de activina A proporcionaron un posible biomarcador de encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica . [26]
La activina A se sobreexpresa en muchos cánceres . Se demostró que promueve la tumorigénesis al obstaculizar la respuesta inmunitaria antitumoral adaptativa en el melanoma . [27]
Inhibina
La cuantificación de la inhibina A es parte de la prueba cuádruple prenatal que se puede administrar durante el embarazo a una edad gestacional de 16 a 18 semanas. Un aumento de la inhibina A (junto con un aumento de beta-hCG , disminución de AFP y disminución de estriol ) sugiere la presencia de un feto con síndrome de Down . [28] Como prueba de detección, los resultados anormales de la prueba de detección cuádruple deben seguirse con pruebas más definitivas.
También se ha utilizado como marcador de cáncer de ovario . [29] [30]
La inhibina B puede usarse como marcador de la función de la espermatogénesis y la infertilidad masculina . El nivel sérico medio de inhibina B es significativamente más alto entre los hombres fértiles (aproximadamente 140 pg / ml) que entre los infértiles (aproximadamente 80 pg / ml). [31] En los hombres con azoospermia , una prueba positiva para inhibina B aumenta ligeramente las posibilidades de lograr un embarazo con éxito mediante la extracción de esperma testicular (TESE), aunque la asociación no es muy sustancial, con una sensibilidad de 0,65 (intervalo de confianza del 95% [IC ]: 0,56-0,74) y una especificidad de 0,83 (IC: 0,64-0,93) para predecir la presencia de espermatozoides en los testículos en la azoospermia no obstructiva. [32]
Referencias
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enlaces externos
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