Adderall


Adderall y Mydayis [4] son nombres comerciales [nota 2] de un fármaco combinado que contiene cuatro sales de anfetamina . La mezcla se compone de partes iguales de anfetamina racémica y dextroanfetamina , lo que produce una relación (3:1) entre la dextroanfetamina y la levoanfetamina , los dos enantiómeros de la anfetamina. Ambos enantiómeros son estimulantes , pero difieren lo suficiente como para dar a Adderall un perfil de efectos distinto de los de la anfetamina racémica o la dextroanfetamina, [1] [2]que se comercializan como Evekeo y Dexedrine/Zenzedi, respectivamente. [1] [6] [7] Adderall se usa en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la narcolepsia . También se utiliza como potenciador del rendimiento atlético , potenciador cognitivo , supresor del apetito y recreativamente como afrodisíaco y euforizante . Es un estimulante del sistema nervioso central (SNC) de la clase de la fenetilamina . [1]

Adderall es generalmente bien tolerado y eficaz en el tratamiento de los síntomas del TDAH y la narcolepsia. En dosis terapéuticas, Adderall provoca efectos emocionales y cognitivos como euforia , cambios en el deseo sexual , aumento de la vigilia y mejora del control cognitivo . A estas dosis, induce efectos físicos tales como un tiempo de reacción más rápido, resistencia a la fatiga y aumento de la fuerza muscular. Por el contrario, dosis mucho mayores de Adderall pueden afectar el control cognitivo, provocar una degradación muscular rápida , provocar ataques de pánico o inducir una psicosis (p. ej., paranoia , delirios , alucinaciones). Los efectos secundarios de Adderall varían ampliamente entre las personas, pero más comúnmente incluyen insomnio , sequedad de boca , pérdida de apetito y pérdida de peso . El riesgo de desarrollar una adicción o dependencia es insignificante cuando Adderall se usa según lo prescrito en dosis diarias bastante bajas, como las que se usan para tratar el TDAH; sin embargo, el uso rutinario de Adderall en dosis diarias más altas presenta un riesgo significativo de adicción o dependencia debido a los pronunciados efectos de refuerzo que están presentes en dosis altas. Las dosis recreativas de anfetamina son generalmente mucho mayores que las dosis terapéuticas prescritasy conllevan un riesgo mucho mayor de efectos adversos graves. [fuentes 1]

Los dos enantiómeros anfetamínicos que componen Adderall (levoanfetamina y dextroanfetamina) alivian los síntomas del TDAH y la narcolepsia al aumentar la actividad de los neurotransmisores norepinefrina y dopamina en el cerebro , lo que resulta en parte de sus interacciones con el receptor 1 asociado a la amina traza humana (hTAAR1 ) y el transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2) en las neuronas . La dextroanfetamina es un estimulante del SNC más potente que la levoanfetamina, pero la levoanfetamina tiene efectos cardiovasculares y periféricos ligeramente más fuertes y una vida media de eliminación más prolongada.que la dextroanfetamina. Se ha informado que el componente de levoanfetamina de Adderall mejora la respuesta al tratamiento en algunas personas en relación con la dextroanfetamina sola. [ cita requerida ] El ingrediente activo de Adderall , la anfetamina, comparte muchas propiedades químicas y farmacológicas con las aminas traza humanas , particularmente la fenetilamina y la N - metilfenetilamina , la última de las cuales es un isómero posicional de la anfetamina. [fuentes 2] En 2019, Adderall ocupó el puesto 24 entre los medicamentos recetados con más frecuencia en los Estados Unidos, con más de 24  millones de recetas. [27] [28]

Adderall se usa para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la narcolepsia (un trastorno del sueño). [29] [9] Se sabe que la exposición prolongada a las anfetaminas en dosis suficientemente altas en algunas especies animales produce un desarrollo anormal del sistema de dopamina o daños en los nervios, [30] [31] pero, en humanos con TDAH, las anfetaminas farmacéuticas, en dosis terapéuticas , parecen mejorar el desarrollo del cerebro y el crecimiento de los nervios. [32] [33] [34] Revisiones de imágenes por resonancia magnética(MRI) estudios sugieren que el tratamiento a largo plazo con anfetamina disminuye las anomalías en la estructura y función del cerebro que se encuentran en sujetos con TDAH, y mejora la función en varias partes del cerebro, como el núcleo caudado derecho de los ganglios basales . [32] [33] [34]


Un grupo de tabletas de Adderall de 20 mg, algunas partidas por la mitad, con un billete de un dólar estadounidense doblado a lo largo en la parte inferior (3,07 pulgadas; 7,8 cm) para comparar el tamaño
Cascada de señalización en el núcleo accumbens que resulta en la adicción a las anfetaminas
Nota: el texto en color contiene enlaces a artículos.
Poro nuclear
Membrana nuclear
Membrana de plasma
Ca v 1.2
NMDAR
AMPAR
DRD1
DRD5
DRD2
DRD3
DRD4
gs _
yo /o
C.A.
acampar
acampar
PKA
Leva
CaMKII
DARPP-32
PP1
PP2B
CREB
ΔFosB
junio
c-fos
SIRT1
HDAC1
[Leyenda de colores 1]
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Este diagrama muestra los eventos de señalización en el centro de recompensa del cerebro que son inducidos por la exposición crónica a altas dosis de psicoestimulantes que aumentan la concentración de dopamina sináptica, como la anfetamina , la metanfetamina y la fenetilamina . Después de la co-liberación presináptica de dopamina y glutamato por dichos psicoestimulantes, [97] [98] los receptores postsinápticos para estos neurotransmisores desencadenan eventos de señalización internos a través de una vía dependiente de cAMP y una vía dependiente de calcio que finalmente resultan en un aumento de CREB fosforilación. [97] [99] [100] CREB fosforilado aumenta los niveles de ΔFosB, que a su vez reprime el gen c-Fos con la ayuda de correpresores ; [97] [101] [102] La represión de c-Fos actúa como un interruptor molecular que permite la acumulación de ΔFosB en la neurona. [103] Una forma altamente estable (fosforilada) de ΔFosB, que persiste en las neuronas durante 1 a 2  meses, se acumula lentamente luego de la exposición repetida a altas dosis de estimulantes a través de este proceso. [101] [102] ΔFosB funciona como "una de las proteínas maestras de control" que producecambios estructurales en el cerebro , y tras una acumulación suficiente, con la ayuda de sus objetivos aguas abajo (p. ej., el factor nuclear kappa B ), induce un estado adictivo. [101] [102]
Farmacodinámica de la anfetamina en una neurona dopaminérgica
vía AADC
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La anfetamina ingresa a la neurona presináptica a través de la membrana neuronal o a través de DAT . [20] Una vez dentro, se une a TAAR1 o ingresa a las vesículas sinápticas a través de VMAT2 . [20] [21] Cuando la anfetamina ingresa a las vesículas sinápticas a través de VMAT2, colapsa el gradiente de pH vesicular, lo que a su vez hace que la dopamina se libere en el citosol (área de color canela claro) a través de VMAT2. [21] [148] Cuando la anfetamina se une a TAAR1, reduce la tasa de activación de la neurona de dopamina a través de los canales de potasio y activa la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa C(PKC), que posteriormente fosforila DAT. [20] [149] [150] La fosforilación de PKA hace que DAT se retire a la neurona presináptica ( internalice ) y deje de transportarse. [20] La DAT fosforilada por PKC puede operar a la inversa o, como la DAT fosforilada por PKA , internalizarse y detener el transporte. [20] También se sabe que la anfetamina aumenta el calcio intracelular, un efecto que está asociado con la fosforilación de DAT a través de una vía dependiente de CAMKIIα , que a su vez produce la salida de dopamina. [151] [152]
Vías metabólicas de la anfetamina en humanos [fuentes 11]
4-hidroxifenilacetona
fenilacetona
Ácido benzoico
ácido hipúrico
Anfetamina
norefedrina
4-hidroxianfetamina
4-hidroxinorefedrina
Para-
Hidroxilación
Para-
Hidroxilación
Para-
Hidroxilación
CYP2D6
CYP2D6
no identificado
Beta-
Hidroxilación
Beta-
Hidroxilación
DAP
DAP
[nota 14]

desaminación oxidativa
FMO3
Oxidación
no identificado

Conjugación de glicina
XM-ligasa
GLYAT
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Los principales metabolitos activos de la anfetamina son la 4-hidroxianfetamina y la norefedrina; [159] con un pH urinario normal, alrededor del 30 % al 40 % de la anfetamina se excreta sin cambios y aproximadamente el 50 % se excreta como metabolitos inactivos (fila inferior). [156] El 10-20% restante se excreta como metabolitos activos. [156] El ácido benzoico es metabolizado por XM-ligasa en un producto intermedio, benzoil-CoA , que luego es metabolizado por GLYAT en ácido hipúrico. [168]