La agomelatina es un antidepresivo atípico que se usa para tratar el trastorno depresivo mayor . [5] Una revisión encontró que es tan eficaz como otros antidepresivos con tasas de interrupción similares en general, pero menos interrupciones debido a efectos secundarios. [5] [6] Otra revisión también encontró que era igualmente eficaz que muchos otros antidepresivos. [7]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Melitor, Thymanax, Valdoxan, otros |
AHFS / Drugs.com | Nombres internacionales de medicamentos |
Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 1% [1] |
Enlace proteico | 95% [1] |
Metabolismo | Hígado (90% CYP1A2 y 10% CYP2C9 ) [1] |
Vida media de eliminación | 1-2 horas [1] |
Excreción | Riñón (80%, principalmente como metabolitos) [1] |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.157.896 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 15 H 17 N O 2 |
Masa molar | 243.306 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Los efectos secundarios comunes incluyen aumento de peso, fatiga, problemas hepáticos , náuseas, dolores de cabeza y ansiedad. [8] [9] Debido a posibles problemas hepáticos, se recomiendan análisis de sangre continuos. [10] No se recomienda su uso en personas con demencia o mayores de 75 años. [8] Existe evidencia tentativa de que puede tener menos efectos secundarios que algunos otros antidepresivos. [5] Funciona estimulando los receptores de melatonina y bloqueando los receptores de serotonina . [10]
La agomelatina fue aprobada para uso médico en Europa en 2009 y Australia en 2010. [10] Su uso no está aprobado en los Estados Unidos y los esfuerzos para obtener la aprobación terminaron en 2011. [10] Fue desarrollado por la compañía farmacéutica Servier . [10]
Usos médicos
Trastorno depresivo mayor
La agomelatina se utiliza para el tratamiento de episodios depresivos mayores en adultos en Europa. [11] Se han realizado diez ensayos controlados con placebo para investigar la eficacia a corto plazo de la agomelatina en el trastorno depresivo mayor. Al final del tratamiento, se demostró una eficacia significativa en seis de los diez estudios controlados con placebo doble ciego a corto plazo . [11] Dos se consideraron ensayos "fallidos", ya que los comparadores de eficacia establecida no pudieron diferenciarse del placebo. También se observó eficacia en pacientes con depresión más grave en todos los estudios positivos controlados con placebo. [11] El mantenimiento de la eficacia antidepresiva se demostró en un estudio de prevención de recaídas. [11] Un metanálisis encontró que la agomelatina es tan eficaz como los antidepresivos estándar. [12]
Un metaanálisis encontró que la agomelatina es eficaz para tratar la depresión grave. Su efecto antidepresivo es mayor en casos de depresión más grave. En las personas con una puntuación inicial mayor (> 30 en la escala HAMD17), la diferencia entre agomelatina y placebo fue de 4,53 puntos. [13] Estudios controlados en seres humanos han demostrado que la agomelatina es al menos tan eficaz como los antidepresivos ISRS paroxetina , sertralina , escitalopram y fluoxetina en el tratamiento de la depresión mayor . [14] Un metaestudio de 2018 que comparó 21 antidepresivos encontró que la agomelatina era uno de los antidepresivos más tolerables pero efectivos. [7]
Sin embargo, el cuerpo de investigación sobre la agomelatina se ha visto sustancialmente afectado por el sesgo de publicación , lo que ha provocado análisis que tienen en cuenta tanto los estudios publicados como los no publicados. [6] [15] [16] Estos han confirmado que la agomelatina es aproximadamente tan eficaz como los antidepresivos de uso más común (p. Ej., ISRS), pero algunos calificaron esto como "marginalmente relevante desde el punto de vista clínico", [16] estando solo ligeramente por encima del placebo. [15] [16] Según una revisión de 2013, la agomelatina no pareció proporcionar una ventaja en eficacia sobre otros antidepresivos para el tratamiento de la fase aguda de la depresión mayor. [17]
Uso en poblaciones especiales
No se recomienda su uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia . [11] Sin embargo, un estudio publicado en septiembre de 2020 mostró una mayor eficacia frente a placebo para agomelatina 25 mg por día en jóvenes de 7 a 18 años. [18] Sólo se dispone de datos limitados sobre el uso en personas de edad avanzada ≥ 75 años con episodios depresivos mayores. [11]
No se recomienda durante el embarazo o la lactancia . [8]
Contraindicaciones
La agomelatina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal o hepática . [11] Según la información divulgada por Servier en 2012, las directrices para el seguimiento de los pacientes tratados con Valdoxan se han modificado en concierto con la Agencia Europea de Medicamentos . Dado que algunos pacientes pueden experimentar un aumento de los niveles de enzimas hepáticas en la sangre durante el tratamiento con Valdoxan, los médicos deben realizar pruebas de laboratorio para comprobar que el hígado funciona correctamente al inicio del tratamiento y luego periódicamente durante el tratamiento, y posteriormente decidir si continuar. el tratamiento o no. [19] No se han observado modificaciones relevantes en los parámetros farmacocinéticos de agomelatina en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, solo se dispone de datos clínicos limitados sobre su uso en pacientes deprimidos con insuficiencia renal grave o moderada con episodios de depresión mayor. Por tanto, se debe tener precaución al prescribir agomelatina a estos pacientes. [11]
Efectos adversos
La agomelatina no altera la vigilancia diurna y la memoria en voluntarios sanos. En pacientes deprimidos, el tratamiento con el fármaco aumentó el sueño de ondas lentas sin modificar la cantidad de sueño REM ( movimiento ocular rápido ) o la latencia REM. [20] La agomelatina también indujo un avance del tiempo de inicio del sueño y de la frecuencia cardíaca mínima. Desde la primera semana de tratamiento, el inicio del sueño y la calidad del sueño mejoraron significativamente sin torpeza diurna según la evaluación de los pacientes. [1] [11]
La agomelatina parece causar menos efectos secundarios sexuales y efectos de interrupción que la paroxetina. [1]
- Los efectos adversos frecuentes (incidencia del 1 al 10%) incluyen [1] [11] [21] [22]
- Hiperhidrosis (sudoración excesiva que no es proporcional a la temperatura ambiente)
- Dolor abdominal
- Náusea
- Vómitos
- Diarrea
- Estreñimiento
- Dolor de espalda
- Fatiga
- Aumento de ALAT y ASAT (enzimas hepáticas)
- Dolor de cabeza
- Mareo
- Somnolencia
- Insomnio
- Migraña
- Ansiedad
- Los efectos adversos poco frecuentes (0,1-1%) incluyen [1] [11] [21] [22]
- Parestesia (sensaciones anormales [por ejemplo, picazón, ardor, hormigueo, etc.] debido al mal funcionamiento de los nervios periféricos)
- Visión borrosa
- Eczema
- Prurito (picazón)
- Urticaria
- Agitación
- Irritabilidad
- Inquietud
- Agresión
- Pesadillas
- Sueños anormales
- Los efectos adversos raros (0.01-0.1%) incluyen [1] [11] [21] [22]
- Manía
- Hipomanía
- Ideación suicida
- Comportamiento suicida
- Alucinaciones
- Esteatohepatitis
- Aumento de GGT y / o fosfatasa alcalina
- Insuficiencia hepática
- Ictericia
- Erupción eritematosa
- Edema facial y angioedema
- Aumento o pérdida de peso, que tiende a ser menos significativo que con los ISRS [23]
Dependencia y abstinencia
No es necesario disminuir la dosis al suspender el tratamiento. [11] La agomelatina no tiene potencial de abuso según lo medido en estudios de voluntarios sanos. [1] [11]
Sobredosis
Se espera que la agomelatina sea relativamente segura en caso de sobredosis. [24]
Interacciones
La agomelatina es un sustrato de CYP1A2 , CYP2C9 y CYP2C19 . Los inhibidores de estas enzimas, por ejemplo, el antidepresivo ISRS fluvoxamina , reducen su aclaramiento y, por tanto, pueden provocar un aumento de la exposición a agomelatina. [1] [21] También existe la posibilidad de que la agomelatina interactúe con el alcohol para aumentar el riesgo de hepatotoxicidad . [1] [21]
Farmacología
Farmacodinamia
La agomelatina es un agonista del receptor de la melatonina ( MT 1 ( K i 0,1 nM) y MT 2 ( K i = 0,12 nM)) y la serotonina 5-HT 2C ( K i = 631 nM) y 5-HT 2B receptor ( K i = 660 nM) antagonista . [25] [26] Los estudios de unión indican que no tiene ningún efecto sobre la absorción de monoaminas y no tiene afinidad por los receptores adrenérgicos , de histamina , colinérgicos , de dopamina y de benzodiazepina , ni por otros receptores de serotonina . [11]
La agomelatina resincroniza los ritmos circadianos en modelos animales del síndrome de la fase retrasada del sueño . [27] Al antagonizar el 5-HT 2C , desinhibe / aumenta la liberación de noradrenalina y dopamina específicamente en la corteza frontal . Por lo tanto, a veces se clasifica como un desinhibidor de noradrenalina-dopamina . No influye en los niveles extracelulares de serotonina . La agomelatina ha mostrado un efecto antidepresivo en modelos animales de depresión (test de impotencia aprendida, test de desesperación, estrés leve crónico) así como en modelos con desincronización del ritmo circadiano y en modelos relacionados con el estrés y la ansiedad. En los seres humanos, la agomelatina tiene propiedades de cambio de fase positivo; induce un avance de fase del sueño, descenso de la temperatura corporal y aparición de melatonina . [11]
El antagonismo de 5-HT 2B es una propiedad antidepresiva que comparte la agomelatina con varios antipsicóticos atípicos , como el aripiprazol , que a su vez se utilizan como antidepresivos atípicos . Los antagonistas de 5-HT 2B se están investigando actualmente por su utilidad para reducir la cardiotoxicidad de los fármacos, así como por su eficacia para reducir el dolor de cabeza . Por lo tanto, este antagonismo particular del receptor de la agomelatina es útil por su eficacia antidepresiva y también para reducir los efectos adversos del fármaco . [28]
Química
Estructura
La estructura química de la agomelatina es muy similar a la de la melatonina. Cuando la melatonina tiene un sistema de anillo indol, la agomelatina tiene un bioisóstero de naftaleno . [29]
Síntesis
Historia
La agomelatina fue descubierto y desarrollado por el Europeo farmacéutica empresa Servier Laboratories Ltd . Servier siguió desarrollando el fármaco y realizando ensayos de fase III en la Unión Europea .
En marzo de 2005, Servier presentó agomelatina a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) con los nombres comerciales Valdoxan y Thymanax. [34] El 27 de julio de 2006, el Comité de Productos Médicos para Uso Humano (CHMP) de la EMA recomendó la denegación de la autorización de comercialización. La principal preocupación era que no se había demostrado suficientemente la eficacia, mientras que no había preocupaciones especiales sobre los efectos secundarios . [34] En septiembre de 2007, Servier presentó una nueva solicitud de comercialización a la EMA. [35]
En marzo de 2006, Servier anunció que había vendido los derechos para comercializar agomelatina en Estados Unidos a Novartis . [36] Se estaba sometiendo a varios ensayos clínicos de fase III en los EE. UU., Y hasta octubre de 2011 Novartis incluyó el medicamento como programado para su presentación a la FDA no antes de 2012. [37] Sin embargo, el desarrollo para el mercado de EE. UU. Se suspendió en octubre 2011, cuando los resultados del último de esos ensayos estuvieron disponibles. [38]
Recibió la aprobación de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para su comercialización en la Unión Europea en febrero de 2009 [11] y la aprobación de la Administración de Productos Terapéuticos (TGA) para su comercialización en Australia en agosto de 2010. [1]
Investigar
La agomelatina está siendo desarrollada por Servier para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada y ha alcanzado los ensayos clínicos de fase III para esta indicación, pero en agosto de 2017, Servier comunicó que el desarrollo para esta indicación está suspendido. [39]
La agomelatina también se estudia por sus efectos sobre la regulación del sueño . Los estudios informan varias mejoras en la calidad general de las métricas del sueño, así como beneficios en los trastornos del ritmo circadiano . [6] [27] [40] Se ha descubierto que es más eficaz que el placebo en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada . [41] Una revisión de 2019 no sugirió recomendaciones de agomelatina en apoyo o en contra de su uso para tratar a personas con trastorno afectivo estacional. [42]
Ver también
- Descubrimiento y desarrollo de agonistas del receptor de melatonina
- Lista de ansiolíticos en investigación
Referencias
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enlaces externos
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