El ciclo de Cahill , también conocido como ciclo de la alanina o ciclo de la glucosa-alanina , [1] es la serie de reacciones en las que los grupos amino y los carbonos del músculo se transportan al hígado. [2] Es bastante similar al ciclo de Cori en el ciclo de nutrientes entre el músculo esquelético y el hígado. [1] Cuando los músculos degradan los aminoácidos para las necesidades energéticas, el nitrógeno resultante se transamina a piruvato para formar alanina . Esto lo realiza la enzima alanina transaminasa (ALT), que convierte el L- glutamato y el piruvato en α-cetoglutarato y L-alanina. [3]La L-alanina resultante se transporta al hígado donde el nitrógeno ingresa al ciclo de la urea y el piruvato se usa para producir glucosa . [4]
El ciclo de Cahill es menos productivo que el ciclo de Cori, que utiliza lactato, ya que un subproducto de la producción de energía a partir de la alanina es la producción de urea . [5] La eliminación de la urea depende de la energía, requiriendo cuatro enlaces fosfato de "alta energía" (3 ATP hidrolizados a 2 ADP y un AMP ), por lo que el ATP neto producido es menor que el encontrado en el ciclo de Cori. Sin embargo, a diferencia del ciclo de Cori, el NADH se conserva porque no se forma lactato. Esto permite que se oxide a través de la cadena de transporte de electrones .
Los estudios han demostrado una relevancia clínica del ciclo de Cahill en el desarrollo de nuevos tratamientos para las enfermedades y cánceres asociados al hígado.
Reacciones
Debido a que el músculo esquelético no puede utilizar el ciclo de la urea para eliminar de manera segura los iones de amonio generados en la descomposición de los aminoácidos de cadena ramificada, debe deshacerse de él de una manera diferente. Para ello, el amonio se combina con α-cetoglutarato libre mediante una reacción de transaminación en la célula, produciendo glutamato y α-cetoácido. La alanina aminotransaminasa (ALT), también conocida como transaminasa glutámico-pirúvica (GPT), vuelve a convertir el glutamato en α-cetoglutarato, esta vez transfiriendo el amonio al piruvato resultante de la glucólisis, formando alanina libre. El aminoácido alanina actúa como una lanzadera: sale de la célula, ingresa al torrente sanguíneo y viaja a los hepatocitos en el hígado, donde esencialmente todo este proceso se invierte. La alanina se somete a una reacción de transaminación con α-cetoglutarato libre para producir glutamato, que luego se desamina para formar piruvato y, finalmente, ion amonio libre. Los hepatocitos son capaces de metabolizar el amonio tóxico mediante el ciclo de la urea, desechándolo de forma segura. Después de haber eliminado con éxito el ion amonio de las células musculares, el ciclo proporciona glucosa a las células musculares esqueléticas privadas de energía. El piruvato formado a partir de la desaminación del glutamato en los hepatocitos se somete a gluconeogénesis para formar glucosa, que luego puede ingresar al torrente sanguíneo y ser transportada al tejido del músculo esquelético, proporcionándole así la fuente de energía que necesita. [6]
El ciclo de Cahill requiere la presencia de alanina aminotransferasa (alanina transaminasa, ALT), que está restringida a tejidos como el músculo , el hígado y el intestino . Por lo tanto, esta vía se usa en lugar del ciclo de Cori solo cuando está presente una aminotransferasa, cuando existe la necesidad de transferir amoníaco al hígado y cuando el cuerpo está en un estado de catabolismo (degradación muscular). [ cita requerida ]
Función
En última instancia, el ciclo de Cahill sirve como un método para eliminar el ión de amonio tóxico del tejido muscular, así como para proporcionar indirectamente glucosa al tejido muscular privado de energía. Durante largos períodos de ayuno, el músculo esquelético puede degradarse para su uso como fuente de energía para complementar la glucosa que se produce a partir de la descomposición del glucógeno. La descomposición de los aminoácidos de cadena ramificada produce un esqueleto de carbono que se utiliza con fines energéticos, así como iones de amonio libres. Sin embargo, su presencia e importancia fisiológica en vertebrados terrestres no mamíferos no está clara. [7] Por ejemplo, aunque algunos peces usan alanina como portador de nitrógeno, es poco probable que el ciclo tenga lugar debido a una tasa de renovación de glucosa más lenta y una menor liberación de alanina del tejido muscular en ejercicio. [8]
El ciclo de la alanina también sirve para otros fines, como el reciclaje de esqueletos de carbono en el músculo esquelético y el hígado, [1] y la participación en el transporte de amonio al hígado y su conversión en urea. [9]
Los estudios han demostrado que el ciclo de glucosa-alanina puede desempeñar un papel directo en la regulación de la oxidación mitocondrial hepática (hígado), particularmente durante períodos de ayuno prolongado. [9] La oxidación mitocondrial hepática es un proceso clave en el metabolismo de la glucosa y los ácidos grasos, que involucra el ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa , para la generación de ATP. [10] Comprender los factores que influyen en la oxidación mitocondrial hepática es de gran interés debido a su función en la mediación de enfermedades como la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y la diabetes tipo 2 . [11] Un área de investigación activa actual está intentando explotar el papel regulador de la oxidación mitocondrial hepática con el propósito de desarrollar terapias dirigidas y no dirigidas para tales enfermedades. [11] El ciclo de glucosa-alanina puede ser uno de estos factores clave. [9] Un estudio realizado tanto en roedores como en humanos mostró que la disminución del recambio de alanina durante un período de ayuno de 60 horas se correlacionó con una reducción notable en la oxidación mitocondrial hepática, en comparación con los sujetos que se sometieron a un ayuno nocturno de 12 horas. [9] La tasa de actividad oxidativa se cuantificó principalmente mediante el seguimiento de las tasas de flujo de citrato sintasa (V CS ), una enzima crítica en el proceso de oxidación mitocondrial. [9] Para confirmar si el ciclo de glucosa-alanina tiene una relación causal con el efecto observado, un grupo secundario de pacientes, también sometidos a las mismas condiciones de ayuno, fueron posteriormente inyectados con una dosis de L-alanina. [9] Después de la infusión, los pacientes en ayunas de 60 horas mostraron un marcado aumento en la oxidación mitocondrial hepática, lo que confirma la relación. [9]
El ciclo de glucosa-alanina también puede tener una relevancia clínica significativa en la patogénesis oncológica (cáncer). Un estudio reciente exploró el papel del ciclo de glucosa-alanina en la reprogramación metabólica del carcinoma hepatocelular (CHC). [12] El HCC es la forma más común de cáncer de hígado y la tercera causa más común de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo. [12] La búsqueda de opciones de tratamiento alternativas sigue siendo un área de investigación lucrativa, ya que los tratamientos disponibles actualmente (cirugía, radioterapia, quimioterapia) generalmente tienen efectos secundarios graves y / o tasas de éxito bajas con el CHC. [12] Una característica común de muchos tratamientos alternativos y / o complementarios novedosos es la focalización del metabolismo celular de las células cancerosas, debido a su estado hipermetabólico general que favorece el rápido crecimiento y proliferación. [12] Junto con el consumo de glucosa a un ritmo mucho más rápido que las células sanas, las células cancerosas dependen en gran medida del metabolismo de los aminoácidos para satisfacer sus ávidas necesidades nutricionales. [12] Los investigadores involucrados en este estudio especularon que la alanina exógena, procesada a través del ciclo de glucosa-alanina, es una de las fuentes de energía alternativas para las células de HCC en un ambiente deficiente en nutrientes y que esta dependencia puede aprovecharse para una terapia dirigida. [12] Para demostrar esto experimentalmente, las células de HCC se cultivaron in vitro en un medio pobre en nutrientes y luego se les suministró alanina. [12] La súplica de alanina fue suficiente para promover el crecimiento de células de HCC en esas condiciones, un fenómeno llamado reprogramación metabólica. [12] A continuación, realizaron una serie de experimentos de sobreexpresión y pérdida de función y determinaron que específicamente la piruvato transaminasa 1 glutámico (GPT1) es el isómero de GPT involucrado principalmente en el recambio de alanina en las células de HCC, de acuerdo con hallazgos previos de que GPT1 tiende a encontrado en el hígado. [12] Procedieron a tratar las células HCC reprogramadas metabólicamente con berberina, un inhibidor natural de GPT1; el efecto observado fue frenar la producción de ATP y, posteriormente, el crecimiento de las células cancerosas suministradas por alanina. [12] Su estudio demostró que los componentes del ciclo de glucosa-alanina, particularmente GPT1, pueden ser una buena opción como diana para terapias alternativas para el HCC y que la berberina, como inhibidor selectivo de GPT1 derivado de plantas, tiene potencial para usarse en uno de estos nuevos medicamentos. [12] El concepto de alanina como combustible alternativo para las células cancerosas se demostró de manera similar en otros estudios realizados en células de cáncer de páncreas. [12]
Referencias
- ↑ a b c Felig, Philip (1 de febrero de 1973). "El ciclo glucosa-alanina" . Metabolismo . 22 (2): 179–207. doi : 10.1016 / 0026-0495 (73) 90269-2 . ISSN 0026-0495 . PMID 4567003 .
- ^ Naik, Pankaja (1 de noviembre de 2011). Fundamentos de la bioquímica . JP Medical Ltd. pág. 168. ISBN 9789350254912.
- ^ Karmen A, Wroblewski F, Ladue JS (enero de 1955). "Actividad de transaminasas en sangre humana" . La Revista de Investigación Clínica . 34 (1): 126–31. doi : 10.1172 / JCI103055 . PMC 438594 . PMID 13221663 .
- ^ Kaplan Medical USMLE Paso 1 Qbook . Publicaciones Kaplan. 2 de septiembre de 2008. p. 172. ISBN 9781419553158.
A medida que se catabolizan las proteínas musculares, los esqueletos de aminoácidos se utilizan como combustible en el músculo, mientras que los grupos amino se transaminan a partir del piruvato, formando alanina, que luego se transporta al hígado y la corteza renal para su uso en la gluconeogénesis (ciclo de Cahill).
- ^ Cifuentes, Alejandro (5 de febrero de 2013). Foodómica: espectrometría de masas avanzada en la ciencia moderna de los alimentos y la nutrición . John Wiley e hijos. pag. 335. ISBN 9781118537350.
La alanina juega un papel importante en el ciclo de Cahill o ciclo de alanina-glucosa, y los cambios en el metabolito de la alanina pueden indicar que este ciclo podría modificarse (Yan et al., 2009).
- ^ Felig, Philip (febrero de 1973). "El ciclo glucosa-alanina". Metabolismo . 22 (2): 179–207. doi : 10.1016 / 0026-0495 (73) 90269-2 . PMID 4567003 .
- ^ Walsh, Patrick J .; Wright, Patricia A. (31 de agosto de 1995). Metabolismo y excreción de nitrógeno . Prensa CRC. ISBN 9780849384110.
- ^ Fisiología de los peces: excreción de nitrógeno . Prensa académica. 2001-09-07. pag. 23. ISBN 9780080497518.
- ^ a b c d e f g Petersen, Kitt Falk; Dufour, Sylvie; Cline, Gary W .; Shulman, Gerald I. (1 de noviembre de 2019). "Regulación de la oxidación mitocondrial hepática por el ciclo de glucosa-alanina durante la inanición en humanos" . La Revista de Investigación Clínica . 129 (11): 4671–4675. doi : 10.1172 / JCI129913 . ISSN 1558-8238 . PMC 6819088 . PMID 31545298 .
- ^ Perry, Rachel J .; Peng, Liang; Cline, Gary W .; Butrico, Gina M .; Wang, Yongliang; Zhang, Xian-Man; Rothman, Douglas L .; Petersen, Kitt Falk; Shulman, Gerald I. (6 de octubre de 2017). "Evaluación no invasiva del metabolismo mitocondrial hepático por análisis de trazador de RMN de isotopómero posicional (PINTA)" . Comunicaciones de la naturaleza . 8 (1): 798. Bibcode : 2017NatCo ... 8..798P . doi : 10.1038 / s41467-017-01143-w . ISSN 2041-1723 . PMC 5630596 . PMID 28986525 .
- ^ a b Lee, Kwangwon; Haddad, Andrew; Osme, Abdullah; Kim, Chunki; Borzou, Ahmad; Ilchenko, Sergei; Allende, Daniela; Dasarathy, Srinivasan; McCullough, Arthur; Sadygov, Rovshan G .; Kasumov, Takhar (diciembre de 2018). "Los defectos mitocondriales hepáticos en un modelo de ratón con enfermedad del hígado graso no alcohólico están asociados con una mayor degradación de las subunidades de fosforilación oxidativa" . Proteómica molecular y celular . 17 (12): 2371–2386. doi : 10.1074 / mcp.RA118.000961 . ISSN 1535-9476 . PMC 6283295 . PMID 30171159 .
- ^ a b c d e f g h yo j k l Guo, Wei; Tan, Hor-Yue; Li, Sha; Wang, Ning; Feng, Yibin (9 de julio de 2020). "La transaminasa glutámico-pirúvica 1 facilita combustibles alternativos para el crecimiento del carcinoma hepatocelular, un inhibidor de moléculas pequeñas, berberina" . Cánceres . 12 (7): 1854. doi : 10.3390 / cancers12071854 . ISSN 2072-6694 . PMC 7408817 . PMID 32660149 .
enlaces externos
- Diagrama en Colorado.edu
- [1] en indstate.edu