En bioquímica , la regulación alostérica (o control alostérico ) es la regulación de una enzima uniendo una molécula efectora en un sitio diferente al sitio activo de la enzima . [1]
El sitio al que se une el efector se denomina sitio alostérico o sitio regulador . Los sitios alostéricos permiten que los efectores se unan a la proteína, lo que a menudo da como resultado un cambio conformacional que involucra la dinámica de la proteína . Los efectores que mejoran la actividad de la proteína se denominan activadores alostéricos , mientras que los que disminuyen la actividad de la proteína se denominan inhibidores alostéricos .
Reglamentos alostéricos son un ejemplo natural de lazos de control, tales como la regeneración de los productos de aguas abajo o de alimentación directa a partir de sustratos de aguas arriba. El alosterio de largo alcance es especialmente importante en la señalización celular . [2] La regulación alostérica también es particularmente importante en la capacidad de la célula para ajustar la actividad enzimática .
El término alosterio proviene del griego antiguo allos ( ἄλλος ), "otro", y estéreos ( στερεὀς ), "sólido (objeto)". Esto se refiere al hecho de que el sitio regulador de una proteína alostérica es físicamente distinto de su sitio activo.
Modelos
Muchos efectos alostéricos pueden explicarse por el modelo de MWC concertado presentado por Monod, Wyman y Changeux , [3] o por el modelo secuencial (también conocido como modelo KNF) descrito por Koshland, Nemethy y Filmer. [4] Ambos postulan que las subunidades de proteínas existen en una de dos conformaciones , tensas (T) o relajadas (R), y que las subunidades relajadas se unen al sustrato más fácilmente que las que están en el estado tenso. Los dos modelos difieren más en sus supuestos sobre la interacción de subunidades y la preexistencia de ambos estados. Para las proteínas en las que existen subunidades en más de dos conformaciones , se puede utilizar el modelo de paisaje alosterio descrito por Cuendet, Weinstein y LeVine, [5] .
Modelo concertado
El modelo concertado de alosterio, también denominado modelo de simetría o modelo MWC , postula que las subunidades enzimáticas están conectadas de tal manera que un cambio conformacional en una subunidad se confiere necesariamente a todas las demás subunidades. Por tanto, todas las subunidades deben existir en la misma conformación. El modelo sostiene además que, en ausencia de cualquier ligando (sustrato o de otro modo), el equilibrio favorece uno de los estados conformacionales, T o R. El equilibrio se puede cambiar al estado R o T mediante la unión de un ligando (el efector o ligando alostérico) a un sitio que es diferente del sitio activo (el sitio alostérico).
Modelo secuencial
El modelo secuencial de regulación alostérica sostiene que las subunidades no están conectadas de tal manera que un cambio conformacional en una induzca un cambio similar en las otras. Por tanto, no todas las subunidades enzimáticas necesitan la misma conformación. Además, el modelo secuencial dicta que las moléculas de un sustrato se unen mediante un protocolo de ajuste inducido . Aunque tal ajuste inducido convierte una subunidad del estado tenso al estado relajado, no propaga el cambio conformacional a las subunidades adyacentes. En cambio, la unión al sustrato en una subunidad solo altera ligeramente la estructura de otras subunidades, de modo que sus sitios de unión son más receptivos al sustrato. Para resumir:
- No es necesario que las subunidades existan en la misma conformación.
- moléculas de sustrato se unen a través del protocolo de ajuste inducido
- los cambios conformacionales no se propagan a todas las subunidades
Modelo de morfeína
El morpheein modelo de regulación alostérica es un modelo concertado disociativo. [6]
Una morfeína es una estructura homooligomérica que puede existir como un conjunto de conjuntos cuaternarios alternativos fisiológicamente significativos y funcionalmente diferentes. Las transiciones entre ensamblajes de morfeína alternos implican disociación de oligómeros, cambio conformacional en el estado disociado y reensamblaje en un oligómero diferente. El paso de desmontaje del oligómero requerido diferencia el modelo de morfeína para la regulación alostérica de los modelos clásicos de MWC y KNF.
La porfobilinógeno sintasa (PBGS) es el prototipo de morfeína.
Modelos de conjunto
Los modelos de conjunto de regulación alostérica enumeran el conjunto estadístico de un sistema alostérico en función de su función de energía potencial , y luego relacionan mediciones estadísticas específicas de alosterio con términos de energía específicos en la función de energía (como un puente salino intermolecular entre dos dominios). [7] Los modelos de conjunto como el modelo alostérico de conjunto [8] y el modelo de Ising alostérico [9] asumen que cada dominio del sistema puede adoptar dos estados similares al modelo MWC. El modelo de paisaje alostérico introducido por Cuendet, Weinstein y LeVine [5] permite que los dominios tengan cualquier número de estados y la contribución de una interacción molecular específica a un acoplamiento alostérico dado se puede estimar utilizando un conjunto riguroso de reglas. Las simulaciones de dinámica molecular se pueden utilizar para estimar el conjunto estadístico de un sistema de modo que se pueda analizar con el modelo de paisaje alosterio.
Modulación alostérica
La modulación alostérica se utiliza para alterar la actividad de moléculas y enzimas en bioquímica y farmacología. A modo de comparación, se hace que un fármaco típico se una al sitio activo de una enzima que, por tanto, prohíbe la unión de un sustrato a esa enzima provocando una disminución de la actividad enzimática. La modulación alostérica ocurre cuando un efector se une a un sitio alostérico (también conocido como sitio regulador) de una enzima y altera la actividad de la enzima. Los moduladores alostéricos están diseñados para adaptarse al sitio alostérico para provocar un cambio conformacional de la enzima, en particular un cambio en la forma del sitio activo, que luego provoca un cambio en su actividad. A diferencia de los fármacos típicos, los moduladores no son inhibidores competitivos . Pueden ser positivos (activadores) provocando un aumento de la actividad enzimática o negativos (inhibidores) provocando una disminución de la actividad enzimática. El uso de modulación alostérica permite el control de los efectos de actividades enzimáticas específicas; como resultado, los moduladores alostéricos son muy eficaces en farmacología. [10] En un sistema biológico, la modulación alostérica puede ser difícil de distinguir de la modulación por la presentación del sustrato .
Modelo de detección de energía
Un ejemplo de este modelo se ve con la Mycobacterium tuberculosis , una bacteria que está perfectamente adaptada para adaptarse a vivir en los macrófagos de los humanos. Los sitios de la enzima sirven como comunicación entre diferentes sustratos. Específicamente entre AMP y G6P . Sitios como estos también sirven como un mecanismo de detección del desempeño de la enzima. [11]
Modulación positiva
La modulación alostérica positiva (también conocida como activación alostérica ) ocurre cuando la unión de un ligando aumenta la atracción entre las moléculas de sustrato y otros sitios de unión. Un ejemplo es la unión de moléculas de oxígeno a la hemoglobina , donde el oxígeno es efectivamente tanto sustrato como efector. El sitio alostérico, o "otro", es el sitio activo de una subunidad de proteína contigua . La unión de oxígeno a una subunidad induce un cambio conformacional en esa subunidad que interactúa con los sitios activos restantes para mejorar su afinidad por el oxígeno. Otro ejemplo de activación alostérica se ve en la 5'-nucleotidasa II (cN-II) citosólica específica de IMP-GMP, donde la afinidad por el sustrato GMP aumenta con la unión de GTP en la interfaz del dímero.
Modulación negativa
La modulación alostérica negativa (también conocida como inhibición alostérica ) ocurre cuando la unión de un ligando disminuye la afinidad por el sustrato en otros sitios activos. Por ejemplo, cuando el 2,3-BPG se une a un sitio alostérico de la hemoglobina, la afinidad por el oxígeno de todas las subunidades disminuye. Esto es cuando un regulador está ausente del sitio de unión.
Los inhibidores directos de la trombina proporcionan un excelente ejemplo de modulación alostérica negativa. Se han descubierto inhibidores alostéricos de la trombina que potencialmente podrían usarse como anticoagulantes.
Otro ejemplo es la estricnina , un veneno convulsivo que actúa como inhibidor alostérico del receptor de glicina . La glicina es un importante neurotransmisor inhibidor postsináptico en la médula espinal y el tronco encefálico de los mamíferos . La estricnina actúa en un sitio de unión separado en el receptor de glicina de una manera alostérica; es decir, su unión reduce la afinidad del receptor de glicina por la glicina. Por tanto, la estricnina inhibe la acción de un transmisor inhibidor, lo que provoca convulsiones.
Otro caso en el que se puede ver una modulación alostérica negativa es entre el ATP y la enzima fosfofructoquinasa dentro del circuito de retroalimentación negativa que regula la glucólisis . La fosfofructoquinasa (generalmente conocida como PFK ) es una enzima que cataliza el tercer paso de la glucólisis: la fosforilación de fructosa-6-fosfato en fructosa 1,6-bisfosfato . La PFK puede inhibirse alostéricamente por altos niveles de ATP dentro de la célula. Cuando los niveles de ATP son altos, el ATP se unirá a un sitio alosteórico en la fosfofructoquinasa , provocando un cambio en la forma tridimensional de la enzima. Este cambio hace que disminuya su afinidad por el sustrato ( fructosa-6-fosfato y ATP ) en el sitio activo, y la enzima se considera inactiva. Esto hace que la glucólisis cese cuando los niveles de ATP son altos, conservando así la glucosa del cuerpo y manteniendo niveles equilibrados de ATP celular. De esta forma, el ATP actúa como modulador alostérico negativo para PFK, a pesar de que también es un sustrato de la enzima.
Tipos
Homotrópico
Un modulador alostérico homotrópico es un sustrato para su proteína diana , así como una molécula reguladora de la actividad de la proteína. Suele ser un activador de la proteína. [1] Por ejemplo, el O 2 y el CO son moduladores alostéricos homeotrópicos de la hemoglobina. Asimismo, en la nucleotidasa 5 'específica de IMP / GMP, la unión de una molécula de GMP a una sola subunidad de la enzima tetramérica conduce a una afinidad aumentada por GMP por las subunidades subsiguientes, como lo revelan las gráficas de sustrato sigmoide frente a la velocidad. [1]
Heterotrópico
Un modulador alostérico heterotrópico es una molécula reguladora que no es el sustrato de la enzima. Puede ser un activador o un inhibidor de la enzima. Por ejemplo, H + , CO 2 y 2,3-bisfosfoglicerato son moduladores alostéricos heterotrópicos de la hemoglobina. [12] Una vez más, en la nucleotidasa 5 'específica de IMP / GMP, la unión de la molécula de GTP en la interfaz del dímero en la enzima tetramérica conduce a una mayor afinidad por el sustrato GMP en el sitio activo, lo que indica una activación alostérica heterotrópica de tipo K. [1]
Como se ha destacado ampliamente anteriormente, algunas proteínas alostéricas pueden ser reguladas tanto por sus sustratos como por otras moléculas. Tales proteínas son capaces de interacciones tanto homotrópicas como heterotrópicas. [1]
Activadores esenciales
Algunos activadores alostéricos se denominan activadores "esenciales" u "obligados", en el sentido de que, en su ausencia, la actividad de su enzima diana es muy baja o insignificante, como es el caso de la actividad del N-acetilglutamato sobre el carbamoil fosfato. sintetasa I, por ejemplo. [13] [14]
Alosterio no regulatorio
Un sitio alostérico no regulador es cualquier componente no regulador de una enzima (o cualquier proteína), que no es en sí mismo un aminoácido. Por ejemplo, muchas enzimas requieren la unión de sodio para asegurar su funcionamiento adecuado. Sin embargo, el sodio no actúa necesariamente como una subunidad reguladora; el sodio siempre está presente y no se conocen procesos biológicos para agregar / eliminar sodio para regular la actividad enzimática. El alosterio no regulatorio podría comprender otros iones además del sodio (calcio, magnesio, zinc), así como otros productos químicos y posiblemente vitaminas.
Farmacología
La modulación alostérica de un receptor resulta de la unión de moduladores alostéricos en un sitio diferente (un " sitio regulador ") del del ligando endógeno (un " sitio activo ") y potencia o inhibe los efectos del ligando endógeno. En circunstancias normales, actúa provocando un cambio conformacional en una molécula receptora, lo que da como resultado un cambio en la afinidad de unión del ligando. De esta manera, un ligando alostérico modula la activación del receptor por su ligando ortostérico primario y se puede pensar que actúa como un regulador de intensidad en un circuito eléctrico, ajustando la intensidad de la respuesta.
Por ejemplo, el receptor GABA A tiene dos sitios activos a los que se une el neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA), pero también tiene sitios de unión reguladores de benzodiazepinas y agentes anestésicos generales . Cada uno de estos sitios reguladores puede producir una modulación alostérica positiva, lo que potencia la actividad de GABA. El diazepam es un modulador alostérico positivo en el sitio regulador de las benzodiazepinas y su antídoto flumazenil es un antagonista .
Ejemplos más recientes de fármacos que modulan alostéricamente sus objetivos incluyen el cinacalcet imitador del calcio y el tratamiento del VIH maraviroc .
Sitios alostéricos como objetivos farmacológicos
Los sitios alostéricos pueden representar un nuevo objetivo farmacológico . Hay una serie de ventajas en el uso de moduladores alostéricos como agentes terapéuticos preferidos sobre los ligandos ortostéricos clásicos. Por ejemplo, los sitios de unión alostéricos del receptor acoplado a proteína G (GPCR) no se han enfrentado a la misma presión evolutiva que los sitios ortostéricos para acomodar un ligando endógeno, por lo que son más diversos. [15] Por lo tanto, se puede obtener una mayor selectividad de GPCR dirigiéndose a sitios alostéricos. [15] Esto es particularmente útil para los GPCR donde la terapia ortostérica selectiva ha sido difícil debido a la conservación de la secuencia del sitio ortostérico a través de los subtipos de receptores. [16] Además, estos moduladores tienen un potencial reducido de efectos tóxicos, ya que los moduladores con una cooperación limitada tendrán un nivel máximo para su efecto, independientemente de la dosis administrada. [15] Otro tipo de selectividad farmacológica que es exclusivo de los moduladores alostéricos se basa en la cooperatividad. Un modulador alostérico puede mostrar una cooperación neutra con un ligando ortostérico en todos los subtipos de un receptor dado excepto el subtipo de interés, que se denomina "selectividad absoluta de subtipo". [16] Si un modulador alostérico no posee una eficacia apreciable, puede proporcionar otra poderosa ventaja terapéutica sobre los ligandos ortostéricos, a saber, la capacidad de ajustar selectivamente hacia arriba o hacia abajo las respuestas tisulares sólo cuando el agonista endógeno está presente. [16] Los sitios de unión de moléculas pequeñas específicas de oligómeros son objetivos farmacológicos para las morfeínas de importancia médica . [17]
Sistemas alostéricos sintéticos
Hay muchos compuestos sintéticos que contienen varios sitios de unión no covalentes , que exhiben cambios conformacionales al ocupar un sitio. La cooperatividad entre contribuciones de unión individuales en tales sistemas supramoleculares es positiva si la ocupación de un sitio de unión aumenta la afinidad Δ G en un segundo sitio, y negativa si la afinidad no aumenta. La mayoría de los complejos alostéricos sintéticos se basan en la reorganización conformacional sobre la unión de un ligando efector que luego conduce a una asociación mejorada o debilitada del segundo ligando en otro sitio de unión. [18] [19] [20] El acoplamiento conformacional entre varios sitios de unión es en los sistemas artificiales generalmente mucho más grande que en las proteínas con su flexibilidad generalmente mayor. El parámetro que determina la eficiencia (medida por la relación de las constantes de equilibrio Krel = KA (E) / KA en presencia y ausencia de un efector E) es la energía conformacional necesaria para adoptar una conformación cerrada o tensa para la unión de un ligando A. [21]
En muchos sistemas supramoleculares multivalentes [22] puede producirse una interacción directa entre ligandos unidos, lo que puede dar lugar a grandes cooperatividades. Lo más común es una interacción tan directa entre iones en receptores para pares de iones. [23] [24] Esta cooperación a menudo también se conoce como alosterio, aunque los cambios conformacionales aquí no necesariamente desencadenan eventos vinculantes.
Recursos en línea
Base de datos alostérica
El alosterio es un medio directo y eficaz para la regulación de la función de las macromoléculas biológicas, producido por la unión de un ligando en un sitio alostérico topográficamente distinto del sitio ortostérico. Debido a la alta selectividad del receptor y la menor toxicidad basada en el objetivo, también se espera que la regulación alostérica juegue un papel cada vez más importante en el descubrimiento de fármacos y la bioingeniería. La base de datos AlloSteric (ASD, http://mdl.shsmu.edu.cn/ASD ) [25] proporciona un recurso central para la visualización, búsqueda y análisis de la estructura, función y anotación relacionada para moléculas alostéricas. Actualmente, el TEA contiene proteínas alostéricas de más de 100 especies y moduladores en tres categorías (activadores, inhibidores y reguladores). Cada proteína está anotada con una descripción detallada de alosterio, proceso biológico y enfermedades relacionadas, y cada modulador con afinidad de unión, propiedades fisicoquímicas y área terapéutica. La integración de la información de las proteínas alostéricas en el TEA debería permitir la predicción del alosterio para proteínas desconocidas, que se seguiría con la validación experimental. Además, los moduladores seleccionados en ASD se pueden utilizar para investigar posibles dianas alostéricas para un compuesto de consulta y pueden ayudar a los químicos a implementar modificaciones de estructura para el diseño de nuevos fármacos alostéricos.
Residuos alostéricos y su predicción.
No todos los residuos de proteínas juegan papeles igualmente importantes en la regulación alostérica. La identificación de residuos que son esenciales para el alosterio (los llamados “residuos alostéricos”) ha sido el foco de muchos estudios, especialmente durante la última década. [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] En parte, este creciente interés se debe a su importancia general en la ciencia de las proteínas, pero también a que los residuos alostéricos pueden explotarse en contextos biomédicos . Las proteínas de importancia farmacológica con sitios difíciles de apuntar pueden ceder a enfoques en los que uno se dirige alternativamente a residuos más fáciles de alcanzar que son capaces de regular alostéricamente el sitio primario de interés. [34] Estos residuos pueden clasificarse en términos generales como aminoácidos alostéricos de superficie e interior. Los sitios alostéricos en la superficie generalmente desempeñan funciones reguladoras que son fundamentalmente distintas de las del interior; los residuos de la superficie pueden servir como receptores o sitios efectores en la transmisión de señales alostéricas, mientras que los del interior pueden actuar para transmitir dichas señales. [35]
Ver también
- Base de datos de ASD
- Inhibición competitiva
- Enlace cooperativo
- La cinética de enzimas
- Dinámica proteica
- Teoría del receptor
Referencias
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enlaces externos
- Información instantánea que presenta un sistema de clasificación para los mecanismos de alosterio de proteínas de la Royal Society of Chemistry