El ácido delta-aminolevulínico deshidratasa ( porfobilinógeno sintasa o ALA deshidratasa o aminolevulinato deshidratasa ) es una enzima ( EC 4.2.1.24 ) que en los seres humanos está codificada por el gen ALAD . [5] [6] La porfobilinógeno sintasa (o ALA deshidratasa o aminolevulinato deshidratasa ) sintetiza el porfobilinógeno a través de la condensación asimétrica de dos moléculas de ácido aminolevulínico . Todos los tetrapirroles naturales , incluidos hemes , clorofilas y vitamina B 12 , comparten el porfobilinógeno como un precursor común. La porfobilinógeno sintasa es el prototipo de morfeína . [7]
UN CHICO |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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1E51 , 1PV8 , 5HNR , 5HMS |
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Identificadores |
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Alias | ALAD , ALADH, PBGS, aminolevulinato deshidratasa, ALA deshidratasa |
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Identificaciones externas | OMIM : 125270 MGI : 96853 HomoloGene : 16 GeneCards : ALAD |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 9 (humano) [1] |
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| Banda | 9q32 | Comienzo | 113,386,312 pb [1] |
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Final | 113.401.290 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 4 (ratón) [2] |
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| Banda | 4 B3 | 4 33,17 cm | Comienzo | 62.509.169 pb [2] |
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Final | 62,519,918 pb [2] |
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Patrón de expresión de ARN |
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| Más datos de expresión de referencia |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • actividad porfobilinógeno sintasa • zinc ion de unión • ion de metal de unión • actividad catalítica • liasa actividad • proteína de unión idénticos • proteasoma núcleo complejo de unión
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Componente celular | • citosol • exosoma extracelular • núcleo • región extracelular • espacio extracelular • lumen de gránulos secretores • lumen de gránulos ricos en ficolin-1 • complejo de núcleo de proteasoma
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Proceso biológico | • respuesta celular a la interleucina-4 • respuesta a la radiación ionizante • respuesta al ión platino • respuesta al ión selenio • respuesta al aminoácido • respuesta celular al ión plomo • respuesta a la hipoxia • respuesta al ión cadmio • respuesta al ácido graso • respuesta a vitamina B1 • respuesta a compuestos cíclicos orgánicos • respuesta a vitamina • respuesta a nutrientes • respuesta a iones metálicos • respuesta a iones de zinc • respuesta a glucocorticoides • respuesta a sustancias que contienen arsénico • proceso biosintético del protoporfirinógeno IX • respuesta al estrés oxidativo • respuesta a sustancia orgánica • respuesta a la actividad • proceso de biosíntesis de tetrapirrol • proceso biosintético compuesto que contiene porfirina- • respuesta a la vitamina E • respuesta a ión de hierro • heme proceso biosintético • respuesta al lipopolisacárido • respuesta a los niveles de nutrientes • respuesta a ion plomo • respuesta a sustancia inorgánica • respuesta al ión de aluminio • respuesta a la hormona • respuesta al ión de mercurio • metabolismo • respuesta a mí thylmercurio • respuesta al etanol • respuesta al ión cobalto • homooligomerización de proteínas • respuesta a sustancias tóxicas • respuesta a herbicidas • respuesta a fármacos • desgranulación de neutrófilos • regulación negativa de proteínas proteasómicas proceso catabólico
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | |
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NM_000031 NM_001003945 NM_001317745 |
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RefSeq (proteína) | |
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NP_000022 NP_001003945 NP_001304674 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 9: 113,39 - 113,4 Mb | Crónicas 4: 62,51 - 62,52 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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DALA deshidratasa |
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4.2.1.24 |
9036-37-7 |
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Vista IntEnz |
Entrada BRENDA |
NiceZyme vista |
Entrada KEGG |
camino metabólico |
perfil |
RCSB PDB PDBe PDBsum |
AmiGO / QuickGO |
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artículos | artículos | proteinas |
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UN CHICO |
210 |
395 |
125270 |
NM_001003945 |
P13716 |
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4.2.1.24 |
Chr. 9 q32 |
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estructura cristalina de alta resolución de una deshidratasa del ácido 5-aminolevulínico dependiente de mg2 |
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UN CHICO |
PF00490 |
CL0036 |
IPR001731 |
PDOC00153 |
1aw5 / SCOPe / SUPFAM |
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estructuras / ECOD | RCSB PDB ; PDBe ; PDBj | resumen de estructura |
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Cataliza la siguiente reacción, el segundo paso de la biosíntesis de porfirina :
- Ácido 2 δ-aminolevulínicoporfobilinógeno + 2 H 2 O
Por tanto, cataliza la condensación de 2 moléculas de delta-aminolevulinato para formar porfobilinógeno (un precursor del hemo , citocromos y otras hemoproteínas). Esta reacción es el primer paso común en la biosíntesis de todos los tetrapirroles biológicos. El zinc es esencial para la actividad enzimática.
La base estructural para la regulación alostérica de la porfobilinógeno sintasa (PBGS) es la modulación de un equilibrio de estructura cuaternaria entre el octamer y el hexámero (a través de dímeros), que se representa esquemáticamente como 6mer * ↔ 2mer * ↔ 2mer ↔ 8mer. El * representa una reorientación entre dos dominios de cada subunidad que ocurre en el estado disociado porque está prohibido estéricamente en los multímeros más grandes. [7]
PBGS está codificado por un solo gen y cada multímero de PBGS está compuesto por múltiples copias de la misma proteína. Cada subunidad de PBGS consta de un dominio de barril αβ de ~ 300 residuos , que alberga el sitio activo de la enzima en su centro, y un dominio de brazo N-terminal de> 25 residuos. La regulación alostérica de PBGS se puede describir en términos de la orientación del dominio de barril αβ con respecto al dominio del brazo N-terminal.
Cada brazo N-terminal tiene hasta dos interacciones con otras subunidades en un multímero PBGS. Una de estas interacciones ayuda a estabilizar una conformación "cerrada" de la tapa del sitio activo. La otra interacción restringe el acceso al disolvente desde el otro extremo del barril αβ.
En el estado multimérico inactivo, el dominio del brazo N-terminal no está involucrado en la interacción de estabilización del párpado, y en la estructura cristalina del conjunto inactivo, el párpado del sitio activo está desordenado.
Como enzima casi universal con un sitio activo altamente conservado, PBGS no sería un objetivo principal para el desarrollo de antimicrobianos y / o herbicidas . Por el contrario, los sitios alostéricos pueden ser mucho más variables filogenéticamente que los sitios activos, presentando así más oportunidades de desarrollo de fármacos. [7]
La variación filogenética en el alosterio de PBGS conduce al encuadre de la discusión de la regulación alostérica de PBGS en términos de factores intrínsecos y extrínsecos.
Reguladores alostéricos intrínsecos
Magnesio
El ion de magnesio alostérico se encuentra en la interfaz altamente hidratada de dos dímeros pro-octamer. Parece ser fácilmente disociable y se ha demostrado que los hexámeros se acumulan cuando se elimina el magnesio in vitro . [8]
pH
Aunque no es común considerar a los iones hidronio como reguladores alostéricos, en el caso de PBGS, se ha demostrado que la protonación de la cadena lateral en ubicaciones distintas del sitio activo afecta el equilibrio de la estructura cuaternaria y, por lo tanto, afecta la velocidad de su reacción catalizada como bien.
Reguladores alostéricos extrínsecos
Estabilización de hexámeros de moléculas pequeñas
La inspección del PBGS 6mer * revela una cavidad superficial que no está presente en el 8mer. Se ha propuesto que la unión de moléculas pequeñas a esta cavidad filogenéticamente variable estabiliza 6 mer * de las PBGS diana y, en consecuencia, inhibe la actividad.
Estos reguladores alostéricos se conocen como morphlocks porque bloquean PBGS en una forma de morfeína específica (6mer *). [9]
Envenenamiento por plomo
La actividad enzimática de ALAD es inhibida por el plomo , comenzando con los niveles de plomo en sangre que alguna vez se consideraron seguros (<10 μg / dL) y continúa correlacionándose negativamente en el rango de 5 a 95 μg / dL. [10] La inhibición de ALAD por el plomo conduce a la anemia principalmente porque inhibe la síntesis de hemo y acorta la vida útil de los glóbulos rojos circulantes , pero también estimula la producción excesiva de la hormona eritropoyetina , lo que conduce a una maduración inadecuada de los glóbulos rojos de sus progenitores. . Un defecto en el gen estructural ALAD puede aumentar la sensibilidad al envenenamiento por plomo y la porfiria hepática aguda . Alternativamente, se han identificado variantes de transcripciones empalmadas que codifican diferentes isoformas. [11]
Una deficiencia de porfobilinógeno sintasa generalmente se adquiere (en lugar de hereditaria) y puede ser causada por intoxicación por metales pesados , especialmente intoxicación por plomo , ya que la enzima es muy susceptible a la inhibición por metales pesados. [12]
La insuficiencia hereditaria de porfobilinógeno sintasa se denomina poprhyria por deficiencia de porfobilinógeno sintasa (o ALA deshidratasa) . Es una causa extremadamente rara de porfiria , [13] con menos de 10 casos reportados. [14] Todas las variantes de proteínas asociadas a enfermedades favorecen la formación de hexámeros en relación con la enzima humana de tipo salvaje. [13]
Síntesis de hemo: tenga en cuenta que algunas reacciones ocurren en el citoplasma y otras en la mitocondria (amarillo) |
El modelo de morfeína de alosterio ejemplificado por PBGS agrega una capa adicional de comprensión a los posibles mecanismos para la regulación de la función de las proteínas y complementa el mayor enfoque que la comunidad científica de las proteínas está poniendo en la dinámica de la estructura de las proteínas. [7]
Este modelo ilustra cómo la dinámica de fenómenos tales como conformaciones de proteínas alternativas, estados oligoméricos alternos e interacciones transitorias de proteína-proteína se pueden aprovechar para la regulación alostérica de la actividad catalítica.