Las alfa secretasas son una familia de enzimas proteolíticas que escinden la proteína precursora amiloide (APP) en su región transmembrana . Específicamente, las alfa secretasas se escinden dentro del fragmento que da lugar al péptido beta amiloide asociado a la enfermedad de Alzheimer cuando la APP es procesada en su lugar por beta secretasa y gamma secretasa . La vía de la alfa-secretasa es la vía de procesamiento de APP predominante. Por tanto, la escisión de la alfa-secretasa impide la formación de beta amiloide y se considera que forma parte de la ruta no amiloidogénica en el procesamiento de APP. Las alfa secretasas son miembros de ADAM ('un desintegrina y dominio de metaloproteasa '), que se expresan en las superficies de las células y se anclan en la membrana celular . Se ha identificado que varias de estas proteínas, en particular ADAM10 , poseen actividad alfa-secretasa. Tras la escisión por alfa secretasas, APP libera su dominio extracelular, un fragmento conocido como APPsα, en el entorno extracelular en un proceso conocido como desprendimiento de ectodominio . [1]
ADAM10 consta de dos dominios proteicos , un dominio desintegrina y un prodominio; sin embargo, solo se requiere el dominio pro para el procesamiento de la aplicación. [2] Otras proteínas ADAM, ADAM17 (también llamada TACE, enzima convertidora del factor de necrosis tumoral-α ), [3] ADAM9 , [4] y ADAM19 [5] también se han identificado como alfa secretasas; La expresión extracelular de ADAM9 mutante (también conocida como MDC9 o meltrina gamma) que carece del dominio de anclaje a la membrana se ha sugerido como uno de los muchos medios posibles para la prevención y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer aprovechando la vía de la alfa secretasa. [6]Se han observado dos modalidades distintas de actividad de la alfa-secretasa en las células; actividad constitutiva se produce principalmente en la superficie celular [ citación necesaria ] y es independiente de los mecanismos reguladores dentro de la célula, mientras que la actividad regulada ocurre principalmente en el golgi y depende de la actividad de la proteína quinasa C . Se cree que la actividad de la alfa-secretasa en el golgi compite directamente con la vía de la beta-secretasa por los sustratos de APP durante la maduración de la proteína de membrana. [7] La escisión de la superficie celular por la alfa secretasa es muy rápida después de que la APP alcanza la superficie celular. [8]
La actividad de las alfa secretasas se ha relacionado con la regulación del aprendizaje y la formación de la memoria . La liberación del ectodominio de APPsα tiene efectos neurotróficos que contrarrestan la señalización apoptótica y promueven la formación de sinapsis , procesos que se regulan positivamente cuando se sobreexpresa ADAM10. [9] También se ha observado que la actividad de la alfa secretasa se regula al alza en respuesta al péptido de señalización PACAP . [10]
Alfa-secretasas relacionados, incluyendo ADAM10, también han sido implicados en eventos de maduración similares para otras proteínas transmembrana , tales como MHC de clase I proteínas. La evidencia reciente sugiere que algunas de estas proteínas se procesan primero a ectodominios por las alfa secretasas y posteriormente se escinden por otro complejo de proteasa asociado a la enfermedad de Alzheimer , la gamma secretasa en su forma compleja de presenilina . [11] La vía Notch tiene muchas similitudes con el procesamiento de APP y también está regulada en parte por ADAM10. [12]