La alfaxalona , también conocida como alfaxalona o alfaxolona y vendida bajo la marca Alfaxan , es un esteroide neuroactivo y anestésico general que se utiliza actualmente en la práctica veterinaria como agente de inducción para la anestesia y como anestésico inyectable . [1] [2] [3] Aunque es más caro que otros agentes de inducción, [4] a menudo se prefiere debido a la falta de efectos depresivos sobre el sistema cardiovascular . El efecto secundario más común observado en la práctica veterinaria actual esdepresión respiratoria cuando se administra Alfaxan al mismo tiempo que otros fármacos sedantes y anestésicos; cuando no se administran premedicaciones , los pacientes veterinarios también se vuelven agitados e hipersensibles al despertar.
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Alfaxan |
Otros nombres | Alfaxalona; Alfaxolona; Alfaxolona; 3α-hidroxi-5α-pregnan-11,20-diona; PHAX-001; Phaxan, Alphaxalone ( BAN REINO UNIDO ) |
AHFS / Drugs.com | Nombres internacionales de medicamentos |
Datos de licencia | |
Clase de droga | |
Código ATCvet | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Enlace proteico | 30–50% |
Metabolismo | Hepático |
Metabolitos |
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Vida media de eliminación |
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Excreción | Mayormente renal |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.164.405 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 21 H 32 O 3 |
Masa molar | 332,484 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
Alfaxalona funciona como un modulador alostérico positivo de GABA A receptores y, en altas concentraciones, como una directa agonista del GABA A receptor. El hígado lo elimina rápidamente , lo que le da una vida media terminal relativamente corta y evita que se acumule en el cuerpo, lo que reduce la posibilidad de una sobredosis.
Uso veterinario
La alfaxalona se utiliza como agente de inducción , anestésico inyectable y sedante en animales. [5] Si bien se usa comúnmente en gatos y perros , también se ha utilizado con éxito en conejos , [6] caballos , ovejas , cerdos y especies exóticas como tortugas de orejas rojas , axolotl , iguanas verdes , titíes , [7] y peces koi . [8] Como agente de inducción, la alfaxalona hace que el animal se relaje lo suficiente como para intubarlo , lo que luego permite la administración de anestesia por inhalación . La premedicación (administrar fármacos sedantes antes de la inducción) aumenta la potencia de la alfaxalona como agente de inducción. [7] La alfaxalona se puede usar en lugar de anestésicos gaseosos en cirugías que duran menos de 30 minutos, donde se administra a una velocidad constante por vía intravenosa (infusión a velocidad constante); esto es especialmente útil en procedimientos como broncoscopias o reparación de desgarros traqueales , ya que no hay ningún tubo endotraqueal en el camino. [4] [9] Una vez que se detiene la administración de alfaxalona, el animal se recupera rápidamente de la anestesia. [10]
La alfaxalona se puede utilizar como sedante cuando se administra por vía intramuscular (IM), aunque esto requiere un volumen mayor (y no todos los países permiten que la alfaxalona se administre IM). [11] [12]
A pesar de su uso como anestésico, la alfaxalona en sí no tiene propiedades analgésicas . [7]
Formas disponibles
Aunque la alfaxalona no está autorizada para uso intramuscular o subcutáneo en los Estados Unidos (ya que ambos causan recuperaciones más prolongadas con mayor agitación e hipersensibilidad a los estímulos), se usa de forma rutinaria por vía intramuscular en gatos y está autorizada como tal en otros países. [4] [13]
La alfaxalona se disuelve en 2-hidroxilpropil-β ciclodextrina (que es tóxica para las personas). [14] La ciclodextrina es una molécula grande derivada del almidón con un núcleo hidrófobo donde permanece la alfaxalona, lo que permite que la mezcla se disuelva en agua y se venda como una solución acuosa. Actúan como una unidad y solo se disocian una vez in vivo . [11] [15]
Poblaciones específicas
La alfaxalona se ha utilizado para realizar cesáreas en gatas gestantes; aunque atraviesa la barrera placentaria y tuvo algunos efectos en los gatitos, no hay depresión respiratoria ni efecto duradero. También se ha descubierto que la alfaxalona es segura en cachorros y gatitos jóvenes. [16] [17]
Se ha observado que la alfaxalona es un buen agente anestésico para perros con arritmias ventriculares y para lebreles . [13] [18]
Efectos secundarios
La alfaxalona tiene relativamente pocos efectos secundarios en comparación con otros anestésicos; lo más notable es su ausencia de depresión cardiovascular a dosis clínicas, lo que lo hace único entre los anestésicos. [10] [13] El efecto secundario más común es la depresión respiratoria: además de la apnea , la alfaxalona más prevalente, también puede disminuir la frecuencia respiratoria , el volumen minuto y la saturación de oxígeno en la sangre. [17] La alfaxalona debe administrarse lentamente durante un período de al menos 60 segundos o hasta que se induzca la anestesia, ya que la administración rápida aumenta el riesgo de apnea. [5] [13] La alfaxalona tiene algunos efectos depresivos sobre el sistema nervioso central , incluida una reducción del flujo sanguíneo cerebral , la presión intracraneal y la temperatura corporal . [17]
Los galgos , que son particularmente susceptibles a los efectos secundarios de los anestésicos, pueden tener una disminución del flujo sanguíneo y del suministro de oxígeno al hígado . [17]
Cuando no se utilizan medicamentos previos, la alfaxalona hace que los animales (especialmente los gatos) se agiten durante la recuperación. [4] [13] Los perros y gatos remarán en el aire, vocalizarán excesivamente, permanecerán rígidos o se contraerán y tendrán reacciones exageradas a los estímulos externos como la luz y el ruido. Por esta razón, se recomienda que los animales que se recuperan de la anestesia con alfaxalona permanezcan en un lugar tranquilo y oscuro. [17]
Sobredosis
El metabolismo rápido y la eliminación de alfaxalona del cuerpo disminuyen la posibilidad de sobredosis. [10] Se necesitarían más de 28 veces la dosis normal para causar toxicidad en los gatos. [11] Sin embargo, estas dosis pueden causar presión arterial baja , apnea, hipoxia y arritmia (causada por la apnea y la hipoxia). [11]
Farmacología
Farmacodinamia
La alfaxalona es un esteroide neuroactivo derivado de la progesterona , aunque no tiene acción glucocorticoide o mineralocorticoide . [4] [10] En lugar de ello, funciona actuando sobre GABA A receptores . [19] Se une a los dominios M3 / M4 de la subunidad α y modifica alostéricamente el receptor para facilitar el movimiento de los iones cloruro hacia la célula, lo que resulta en la hiperpolarización del nervio postsináptico (que inhibe los potenciales de acción ). En concentraciones superiores a 1 micromolar, [20] alfaxalona se une a un sitio en la interfaz entre las subunidades α y β (cerca del sitio de unión real de GABA) y actúa como un agonista de GABA, similar a las benzodiazepinas . [17] [21] Alfaxalone, sin embargo, no comparte el sitio de unión de las benzodiazepinas, [22] y en realidad prefiere diferentes receptores GABA A que los benzodiazepenos. Funciona mejor en la isoforma α1-β2-γ2-L . [11] La investigación sugiere que los esteroides neuroactivos aumentan la expresión de los receptores GABA A , lo que dificulta el desarrollo de la tolerancia . [21]
Farmacocinética
La alfaxalona se metaboliza rápidamente y no se acumula en el cuerpo; por tanto, su uso como agente de inducción no aumenta el tiempo necesario para recuperarse de la anestesia. [4] [10] Si se administra más lentamente diluyéndolo en agua esterilizada, se necesita menos alfaxalona real. [9] La alfaxalona se une al 30-50% de las proteínas plasmáticas, [23] y tiene una vida media terminal de 25 minutos en perros y de 45 minutos en gatos cuando se administra en dosis clínicas (2 mg / kg y 5 mg / kg respectivamente ). La farmacocinética no es lineal en perros y gatos. [14] [24]
La mayor parte del metabolismo de la alfaxalona tiene lugar en el hígado, aunque parte también se produce en los pulmones y los riñones . [24] En el hígado, se somete a un metabolismo de fase I ( dependiente del citocromo P450 ) y fase II (dependiente de la conjugación). Los productos de la fase I son los mismos en perros y gatos: alopregnatriona, 3β-alfaxalona, 20-hidroxi-3β-alfaxalona, 2-hidroxialfaxalona y 2α-hidroxialfaxalona. [11] [17] En los perros, los metabolitos de fase II son el glucurónido de alfaxalona (el principal metabolito), el sulfato de 20-hidroxialfaxalona y el glucurónido de 2α-hidroxialfaxalona. En los gatos, hay una mayor producción de sulfato de 20-hidroxialfaxalona que el glucurónido de alfaxalona; los gatos también tienen sulfato de 3β-alfaxalona, que no está presente en los perros. [11] [17]
La alfaxalona se excreta principalmente en la orina , aunque parte también se excreta en la bilis .
Química
Alfaxalone, también conocida como 11-oxo-3α, 5α-tetrahidroprogesterona , 5α-pregnan-3α-ol-11,20-diona o 3α-hidroxi-5α-pregnane-11,20-diona , es un esteroide pregnano sintético y un derivado de la progesterona . [1] Es específicamente una modificación de la progesterona en la que la cetona C3 se ha reducido a un grupo hidroxilo , el doble enlace entre las posiciones C4 y C5 se ha reducido y ahora es un enlace sencillo , y una cetona se ha sustituido en el Posición C11. [1] La alfaxalona también es un derivado de la alopregnanolona , que se diferencia de ella solo por la adición de la cetona C11. [1] Otros esteroides estrechamente relacionados incluyen ganaxolona , hidroxidiona , minaxolona , pregnanolona y renanolona . [1]
Historia
En 1941, se descubrió que la progesterona y la 5β-pregnanodiona tienen efectos depresores del SNC en roedores. Esto inició una búsqueda para hacer un esteroide sintético que pudiera usarse como anestésico. La mayoría de estos esfuerzos tenían como objetivo hacer que la alfaxalona fuera más soluble en agua. [21]
En 1971, se lanzó una combinación de alfaxalona y acetato de alfadolona como anestésicos Althesin (para uso humano) y Saffan (para uso veterinario). [7] [24] Los dos se disolvieron en Cremophor EL : un tensioactivo de aceite de ricino polioxietilado . [14]
Althesin fue retirado del mercado en 1984 por causar anafilaxia ; Más tarde se descubrió que esto se debía a Cremphor EL, que hacía que el cuerpo liberara histamina , en lugar de alfaxolona o alfadolona. [7] [13] [21] Saffan se retiró del uso solo para perros, pero se mantuvo para otros animales, ninguno de los cuales liberó histamina al mismo nivel que los perros. [25] Todavía se valoraba especialmente en los gatos por su falta de efectos depresores sobre el sistema cardiovascular, lo que lo hacía tres veces menos fatal que cualquier otro anestésico en el mercado en ese momento. [7] [9] La liberación de histamina provocó que la mayoría de los gatos (70%) tuvieran edema e hiperemia en las orejas y las patas; [26] sólo algunos también sufrieron edema laríngeo o pulmonar . [25]
En 1999, se lanzó una forma liofilizada de alfaxalona para gatos. [11] El nuevo fármaco, Alfaxan, utilizó una ciclodextrina como agente portador para hacer que la alfaxalona sea más soluble en agua que el alcanfor EL. [13] Alfadolona no se incluyó en la mezcla, ya que sus efectos hipnóticos eran bastante débiles. [25] Una forma acuosa de Alfaxan se lanzó en Australia en 2000-2001, y Saffan finalmente se retiró del mercado en 2002. Alfaxan se lanzó en el Reino Unido en 2007, Europa central en 2008, Canadá en 2011 y Estados Unidos. en 2012. [11] [12]
Actualmente, se está desarrollando una forma humana de alfaxalona con el nombre "Phaxan": la alfaxalona se disolverá en 7-sulfo-butil-éter-β-ciclodextrina, que, a diferencia de la ciclodextrina utilizada en Alfaxan, no es tóxica para las personas. [14]
sociedad y Cultura
Nombres genéricos
Alfaxalone es el INN , BAN , DCF y JAN de alfaxolone. Alphaxalone era la antigua BAN de la droga, [1] [2] pero esto finalmente se cambió. Alphaxolone y alfaxolone son ortografías alternativas adicionales. [1] [2] [3] [27]
Nombres de marca
La alfaxalona se comercializó en 1971 en combinación con acetato de alfadolona bajo la marca Althesin para uso humano y Saffan para uso veterinario. [17] [28] Althesin se retiró del mercado en 1984, mientras que Saffan siguió comercializándose. [29] En 1999 se introdujo una nueva formulación que solo contenía alfaxalona para uso veterinario con la marca Alfaxan . [17] [28] Tras la introducción de Alfaxan, Saffan se suspendió gradualmente y ahora ya no se comercializa. [29] [30] Actualmente se está desarrollando otra nueva formulación que contiene alfaxalona sola para su uso en humanos con el nombre comercial provisional Phaxan . [14] [31]
Disponibilidad
Alfaxalone se comercializa para uso veterinario bajo la marca Alfaxan en varios países, incluidos Australia , Bélgica , Canadá , Francia , Alemania , Irlanda , Japón , Países Bajos , Nueva Zelanda , Sudáfrica , Corea del Sur , España , Taiwán , Estados Unidos. Reino y Estados Unidos . [3] [32] [33]
Referencias
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[Alfaxalone] está aprobado en algunos países (por ejemplo, Australia, Nueva Zelanda, Europa, Corea, Japón, Estados Unidos y Canadá) como agente anestésico intravenoso en perros y gatos.