Amatoxin es el nombre colectivo de un subgrupo de al menos nueve compuestos tóxicos relacionados que se encuentran en tres géneros de hongos venenosos ( Amanita , Galerina y Lepiota ) y una especie ( Conocybe filaris ) del género Conocybe . [1] De la amanita, el más notable es el gorro de muerte ( Amanita phalloides ). Las amatoxinas son letales incluso en dosis pequeñas, tan pequeñas como la mitad de un hongo. A diferencia de muchos venenos ingeridos, no pueden ser destruidos por el calor sin destruir primero los hongos más allá de la comestibilidad, por lo que cocinar los hongos venenosos no disminuye su letalidad.
Estructura
Los compuestos tienen una estructura similar, la de ocho residuos de aminoácidos dispuestos en un motivo macrobicíclico conservado (una estructura pentacíclica global cuando se cuentan los anillos inherentes a los residuos derivados de prolina y triptófano); fueron aislados en 1941 por Heinrich O. Wieland y Rudolf Hallermayer. [2] Todas las amatoxinas son oligopéptidos que se sintetizan como proproteínas de 35 aminoácidos , de las cuales los ocho aminoácidos finales son escindidos por una prolil oligopeptidasa. [3] La secuencia esquemática de aminoácidos de las amatoxinas es Ile-Trp-Gly-Ile-Gly-Cys-Asn-Pro con reticulación entre Trp y Cys a través del resto sulfóxido (S = O) e hidroxilación en variantes de la molécula. .
Actualmente hay diez amatoxinas conocidas: [4]
Nombre | R 1 | R 2 | R 3 | R 4 | R 5 |
---|---|---|---|---|---|
α-Amanitina | OH | OH | NH 2 | OH | OH |
β-Amanitina | OH | OH | OH | OH | OH |
γ-Amanitina | OH | H | NH 2 | OH | OH |
ε-Amanitina | OH | H | OH | OH | OH |
Amanullin | H | H | NH 2 | OH | OH |
Ácido amanulínico | H | H | OH | OH | OH |
Amaninamida | OH | OH | NH 2 | H | OH |
Amanin | OH | OH | OH | H | OH |
Proamanulina | H | H | NH 2 | OH | H |
Se ha informado de δ-amanitina, pero no se ha determinado su estructura química.
Mecanismo
Las amatoxinas son inhibidores potentes y selectivos de la ARN polimerasa II , una enzima vital en la síntesis de ARN mensajero (ARNm), microARN y ARN nuclear pequeño ( snRNA ). Sin ARNm, que es la plantilla para la síntesis de proteínas , el metabolismo celular se detiene y se produce la lisis . [5] La ARN polimerasa de Amanita phalloides es insensible a los efectos de las amatoxinas; por lo tanto, el hongo no se envenena a sí mismo. [6]
Las amatoxinas pueden viajar a través del torrente sanguíneo para llegar a los órganos del cuerpo. Si bien estos compuestos pueden dañar muchos órganos, los daños al hígado y al corazón provocan muertes. A nivel molecular, las amatoxinas causan daño a las células de estos órganos al causar perforaciones en las membranas plasmáticas que dan como resultado orgánulos mal colocados que normalmente se encuentran en el citoplasma que se encuentran en la matriz extracelular. La [7] beta-amanitina también es un inhibidor de la ARN polimerasa II eucariota y la ARN polimerasa III y, como resultado, la síntesis de proteínas de mamíferos. No se ha encontrado que inhiba la ARN polimerasa I o la ARN polimerasa bacteriana. [8] Debido a que inactiva las ARN polimerasas, el hígado no puede reparar el daño que causa la beta-amanitina y las células del hígado se desintegran y el hígado se disuelve. [9]
La alfa-amanitina (α-amanitina) afecta principalmente a la hélice puente del complejo de ARN pol II, un dominio altamente conservado de 35 aminoácidos de longitud. En el N-terminal y el C-terminal de esta región hay estructuras de bisagra que experimentan cambios conformacionales significativos a lo largo del ciclo de adición de nucleótidos, y son esenciales para su progresión. [11] Una de las muchas funciones de la hélice puente es facilitar la translocación del ADN. [12] La alfa-amanitina se une a la hélice puente del complejo RNA Pol II y también se une a parte del complejo que está adyacente a la hélice puente, mientras que está en una conformación específica. Esta unión bloquea la hélice del puente en su lugar, lo que ralentiza drásticamente su movimiento en la translocación del ADN. [10] La tasa de translocación pol II del ADN se reduce de varios miles a unos pocos nucleótidos por minuto. [13] [14]
Síntomas de exposición
Tras la exposición a las amatoxinas, el hígado es el principal órgano afectado, ya que es el órgano que se encuentra por primera vez después de la absorción en el tracto gastrointestinal . No hay evidencia de que las amatoxinas se absorban a través de la piel. Un estudio realizado en ratones muestra que la alfa-Amanitina no se absorbe a través de la piel y, por lo tanto, no puede tener efectos tóxicos. [15] Más específicamente, la exposición a amatoxinas puede causar irritación del tracto respiratorio, dolor de cabeza, mareos, náuseas, dificultad para respirar, tos, insomnio, diarrea, trastornos gastrointestinales, dolor de espalda, frecuencia urinaria, daño hepático y renal o la muerte si ingerido o inhalado. Para la β-amanitina , no se ha realizado un estudio toxicológico completo. Sin embargo, las fichas de datos de seguridad indican que si entra en contacto con la piel, puede causar irritación, quemaduras, enrojecimiento, dolor severo y podría ser absorbido a través de la piel, causando efectos similares a la exposición por inhalación e ingestión. El contacto con los ojos puede provocar irritación, quemaduras en la córnea y daño ocular. [16] Las personas con trastornos preexistentes de la piel, los ojos o el sistema nervioso central, insuficiencia hepática, renal o pulmonar pueden ser más susceptibles a los efectos de esta sustancia.
La intoxicación por amatoxina muestra un patrón clínico bifásico. Un período inicial (12-24 horas) de síntomas agudos es seguido por un período de bienestar relativo que dura 12-24 horas. Después de este período, sobrevienen insuficiencia hepática y renal y la muerte ocurre típicamente a partir del día 2 en adelante. [ cita requerida ]
La dosis letal mínima estimada es de 0,1 mg / kg o 7 mg de toxina en adultos. Su rápida absorción intestinal junto con su termoestabilidad conduce a un rápido desarrollo de efectos tóxicos en un período de tiempo relativamente corto. Los efectos más graves son la hepatitis tóxica con necrosis centrolobulillar y esteatosis hepática , así como la nefropatía tubulointersticial aguda , que en conjunto inducen insuficiencia hepática grave e insuficiencia renal .
Tratamiento
Hay muchos tratamientos anecdóticos y parcialmente estudiados que se utilizan en todo el mundo. Un estudio en ratones mostró resultados nulos para todos los tratamientos estudiados. Los tratamientos que no mostraron un valor discernible incluyeron N-acetilcisteína , bencilpenicilina , cimetidina , ácido tióctico y silibina . [17]
El tratamiento incluye penicilina en dosis altas, así como cuidados de apoyo en casos de daño hepático y renal. La silibinina , un producto que se encuentra en el cardo mariano , es un posible antídoto contra el envenenamiento por amatoxina, aunque es necesario recopilar más datos. Se presta especial atención al mantenimiento de la estabilidad hemodinámica, aunque si se ha desarrollado el síndrome hepatorrenal, el pronóstico es, en el mejor de los casos, reservado. [18]
Detección
La presencia de amatoxinas en muestras de hongos puede detectarse mediante la prueba de Meixner (también conocida como prueba de Wieland). Las amatoxinas pueden cuantificarse en plasma u orina utilizando técnicas cromatográficas para confirmar un diagnóstico de intoxicación en pacientes hospitalizados y en tejidos post mortem para ayudar en una investigación médico-legal de una sospecha de sobredosis fatal. [19]
En 2020, se desarrolló un inmunoensayo de flujo lateral basado en anticuerpos monoclonales que puede detectar amatoxinas de forma rápida y selectiva. [20] [21] Esta prueba detecta con sensibilidad la alfa-amanitina y la gamma-amanitina (detecta claramente 10 ng / ml) y muestra una detección ligeramente menor de beta-amanitina (reactividad cruzada al 0,5%; 2000 ng / ml). Aunque esta prueba tiene una reacción cruzada con falotoxinas al 0.005% (200,000 ng / mL), las falotoxinas no interferirían en la muestra de orina y hay casos muy raros en los que un hongo produce falotoxinas sin producir amatoxinas.
Especies de hongos
Especies de hongos que contienen amatoxinas de los géneros Amanita , Galerina y Lepiota . [22] [23]
Especies de Amanita | Especies de galerina | Especies de lepiota |
---|---|---|
Amanita phalloides | Galerina badipes | Lepiota brunneoincarnata |
Amanita bisporigera | Galerina beinrothii | Lepiota brunneolilacea |
Amanita decipiens | Galerina fasciculata | Lepiota castanea |
Amanita higroscópica | Galerina helvoliceps | Lepiota clipeolaria |
Amanita ocreata | Galerina marginata | Lepiota clypeolarioides |
Amanita suballiacea | Galerina sulciceps | Lepiota felina |
Amanita tenuifolia | Galerina unicolor | Lepiota fulvella |
Amanita verna | Galerina venenata | Lepiota fuscovinacea |
Amanita virosa | Lepiota griseovirens | |
Lepiota heimii | ||
Lepiota helveoloides | ||
Lepiota kuehneri | ||
Lepiota langei | ||
Lepiota lilacea | ||
Lepiota locanensis | ||
Lepiota ochraceofulva | ||
Lepiota pseudohelveola | ||
Lepiota pseudolilacea | ||
Lepiota rufescens | ||
Lepiota subincarnata | ||
Lepiota xanthophylla |
Ver también
- Falotoxinas , una clase de micotoxinas estrechamente relacionada
Referencias
- ^ Díaz, James H. (2018). "Intoxicaciones por hongos que contienen amatoxina: especies, toxíndromes, tratamientos y resultados" . Medicina natural y ambiental . 29 (1): 111-118. doi : 10.1016 / j.wem.2017.10.002 . PMID 29325729 .
- ^ Litten W (marzo de 1975). "Las setas más venenosas". Scientific American . 232 (3): 90–101. Código Bibliográfico : 1975SciAm.232c..90L . doi : 10.1038 / scientificamerican0375-90 . PMID 1114308 .
- ^ Hallen HE, Luo H, Scott-Craig JS, Walton JD (noviembre de 2007). "Familia de genes que codifican las principales toxinas de los hongos Amanita letales" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (48): 19097–101. Código Bibliográfico : 2007PNAS..10419097H . doi : 10.1073 / pnas.0707340104 . PMC 2141914 . PMID 18025465 .
- ^ Baumann K, Münter K, Faulstich H (abril de 1993). "Identificación de características estructurales implicadas en la unión de alfa-amanitina a un anticuerpo monoclonal". Bioquímica . 32 (15): 4043–50. doi : 10.1021 / bi00066a027 . PMID 8471612 .
- ^ Karlson-Stiber C, Persson H (septiembre de 2003). "Hongos citotóxicos - una descripción general". Toxicon . 42 (4): 339–49. doi : 10.1016 / S0041-0101 (03) 00238-1 . PMID 14505933 .
- ^ Horgen PA, Vaisius AC, Ammirati JF (septiembre de 1978). "La insensibilidad de la actividad de la ARN polimerasa nuclear de hongo a la inhibición por amatoxinas". Archivos de Microbiología . 118 (3): 317–9. doi : 10.1007 / BF00429124 . PMID 567964 . S2CID 37127957 .
- ^ Meldolesi J, Pelosi G, Brunelli A, Genovese E (junio de 1967). "Estudios de microscopía electrónica sobre los efectos de la amanitina en ratones: lesiones hepáticas y cardíacas". Virchows Archiv für Pathologische Anatomie und Physiologie und für Klinische Medizin . 342 (3): 221–35. doi : 10.1007 / bf00960591 . PMID 5301504 . S2CID 12556291 .
- ^ "β-Amanitina de Amanita phalloides" . Sigma-Aldrich . Consultado el 12 de marzo de 2013 .
- ^ "Toxinas polipeptídicas en hongos Amanita" . Universidad de Cornell . Consultado el 12 de marzo de 2013 .
- ^ a b Bushnell DA, Cramer P, Kornberg RD (febrero de 2002). "Base estructural de la transcripción: cocristal de alfa-amanitina-ARN polimerasa II a una resolución de 2,8 A" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (3): 1218–22. Código Bibliográfico : 2002PNAS ... 99.1218B . doi : 10.1073 / pnas.251664698 . PMC 122170 . PMID 11805306 .
- ^ Weinzierl RO (septiembre de 2011). "El puente de hélice de la ARN polimerasa actúa como una centralita nanomecánica para coordinar la catálisis y el movimiento del sustrato" . Archaea . 2011 : 608385. doi : 10.1155 / 2011/608385 . PMC 3270539 . PMID 22312317 .
- ^ Hein PP, Landick R (noviembre de 2010). "La hélice del puente coordina los movimientos de los módulos en la ARN polimerasa" . Biología BMC . 8 : 141. doi : 10.1186 / 1741-7007-8-141 . PMC 2993669 . PMID 21114873 .
- ^ Chafin DR, Guo H, Price DH (agosto de 1995). "Acción de la alfa-amanitina durante la pirofosforólisis y elongación por la ARN polimerasa II" . La revista de química biológica . 270 (32): 19114–9. doi : 10.1074 / jbc.270.32.19114 . PMID 7642577 .
- ^ Rudd MD, Luse DS (agosto de 1996). "La amanitina reduce en gran medida la tasa de transcripción de los complejos ternarios de la ARN polimerasa II, pero no inhibe algunos modos de escisión de la transcripción" . La revista de química biológica . 271 (35): 21549–58. doi : 10.1074 / jbc.271.35.21549 . PMID 8702941 .
- ^ Kaya E, Surmen MG, Yaykasli KO, Karahan S, Oktay M, Turan H, Colakoglu S, Erdem H (junio de 2014). "Absorción dérmica y toxicidad de la alfa amanitina en ratones". Toxicología cutánea y ocular . 33 (2): 154–60. doi : 10.3109 / 15569527.2013.802697 . PMID 23763309 . S2CID 32405244 .
- ^ "MSDS - A1304" . www.sigmaaldrich.com . Consultado el 11 de mayo de 2021 .
- ^ Tong TC, Hernandez M, Richardson WH, Betten DP, Favata M, Riffenburgh RH, et al. (Septiembre de 2007). "Tratamiento comparativo de la intoxicación por alfa-amanitina con N-acetilcisteína, bencilpenicilina, cimetidina, ácido tióctico y silibina en un modelo murino". Annals of Emergency Medicine . 50 (3): 282–8. doi : 10.1016 / j.annemergmed.2006.12.015 . PMID 17559970 .
- ^ Piqueras J (febrero de 1989). "Intoxicación por hongos hepatotóxicos: diagnóstico y tratamiento". Micopatología . 105 (2): 99-110. doi : 10.1007 / bf00444032 . PMID 2664527 . S2CID 29687288 .
- ^ Baselt R (2008). Disposición de sustancias químicas y drogas tóxicas en el hombre (8ª ed.). Foster City, CA: Publicaciones biomédicas. págs. 52–54.
- ^ Bever CS, Adams CA, Hnasko RM, Cheng LW, Stanker LH (17 de abril de 2020). "Inmunoensayo de flujo lateral (LFIA) para la detección de amatoxinas letales de hongos" . PLOS ONE . 15 (4): e0231781. Código bibliográfico : 2020PLoSO..1531781B . doi : 10.1371 / journal.pone.0231781 . PMC 7164595 . PMID 32302363 .
- ^ Bever CS, Swanson KD, Hamelin EI, Filigenzi M, Poppenga RH, Kaae J, et al. (Febrero de 2020). "Detección rápida, sensible y precisa en el punto de atención de amatoxinas letales en la orina" . Toxinas . 12 (2): 123. doi : 10.3390 / toxins12020123 . PMC 7076753 . PMID 32075251 .
- ^ Enjalbert F, Rapior S, Nouguier-Soulé J, Guillon S, Amouroux N, Cabot C (26 de noviembre de 2002). "Tratamiento de la intoxicación por amatoxina: análisis retrospectivo de 20 años". Revista de Toxicología. Toxicología clínica . 40 (6): 715–57. doi : 10.1081 / CLT-120014646 . PMID 12475187 . S2CID 22919515 .
- ^ Walton J (9 de mayo de 2018). Las toxinas peptídicas cíclicas de Amanita y otros hongos venenosos . Cham, Suiza. ISBN 978-3-319-76822-9. OCLC 1035556400 .