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Micrografía que muestra depósitos de amiloide (rosa) en el intestino delgado . Duodeno con depósito de amiloide en la lámina propia. El amiloide aparece como un material rosado homogéneo en la lámina propia y alrededor de los vasos sanguíneos. 20 aumentos.

Los amiloides son agregados de proteínas caracterizados por una morfología fibrilar de 7 a 13 nm de diámetro , una estructura secundaria de hoja β (conocida como β-cruzada) y la capacidad de teñirse con tintes particulares, como el rojo Congo . [1] En el cuerpo humano , los amiloides se han relacionado con el desarrollo de diversas enfermedades . [2] Los amiloides patógenos se forman cuando proteínas previamente sanas pierden su estructura normal y funciones fisiológicas ( plegamiento incorrecto) y forman depósitos fibrosos en placas alrededor de las células que pueden alterar la función saludable de tejidos y órganos.

Dichos amiloides se han asociado con (pero no necesariamente como la causa de) más de 50 [2] [3] enfermedades humanas, conocidas como amiloidosis , y pueden desempeñar un papel en algunos trastornos neurodegenerativos . [2] [4] Algunas de estas enfermedades son principalmente esporádicas y solo unos pocos casos son familiares . Otros son solo familiares . Algunos son iatrogénicos como resultado de un tratamiento médico . Los priones son una forma infecciosa de amiloides que pueden actuar como plantilla para convertir otras formas no infecciosas. [5]Los amiloides también pueden tener funciones biológicas normales; por ejemplo, en la formación de fimbrias en algunos géneros de bacterias , transmisión de rasgos epigenéticos en hongos, así como deposición de pigmentos y liberación de hormonas en humanos. [6]

Se sabe que los amiloides surgen de muchas proteínas diferentes. [2] [7] Estas cadenas de polipéptidos generalmente forman estructuras de láminas β que se agregan en fibras largas; sin embargo, polipéptidos idénticos pueden plegarse en múltiples conformaciones amiloides distintas. [8] La diversidad de las conformaciones puede haber dado lugar a diferentes formas de enfermedades priónicas . [6]

Amiloide del pentámero priónico HET-s (218-289), Podospora anserina ( PDB : 2rnm ).

Definición

El nombre amiloide proviene de la identificación errónea temprana por Rudolf Virchow de la sustancia como almidón ( amylum en latín , del griego ἄμυλον amylon ), basado en técnicas de tinción con yodo crudo. Durante un tiempo, la comunidad científica debatió si los depósitos de amiloide son depósitos de grasa o depósitos de carbohidratos hasta que finalmente se encontró (en 1859) que son, en realidad, depósitos de material proteico albumoide . [9]

  • La definición histopatológica clásica de amiloide es un depósito fibrilar proteínico extracelular que exhibe una estructura secundaria de lámina β e identificado por birrefringencia verde manzana cuando se tiñe con rojo congo bajo luz polarizada . Estos depósitos a menudo reclutan varios azúcares y otros componentes, como el componente P amiloide sérico , lo que da como resultado estructuras complejas y, a veces, no homogéneas. [10] Recientemente, esta definición ha sido cuestionada debido a que se han observado algunas especies amiloides clásicas en ubicaciones claramente intracelulares. [11]
  • Una definición biofísica más reciente es más amplia e incluye cualquier polipéptido que polimerice para formar una estructura β cruzada, in vivo o in vitro , dentro o fuera de las células . Los microbiólogos , bioquímicos , biofísicos , químicos y físicos han adoptado en gran medida esta definición, [12] [13] lo que lleva a algún conflicto en la comunidad biológica sobre una cuestión de lenguaje .

Proteínas que forman amiloides en enfermedades

Hasta la fecha, se ha descubierto que 37 proteínas humanas forman amiloide en patología y están asociadas con enfermedades bien definidas . [2] La Sociedad Internacional de Amiloidosis clasifica las fibrillas amiloides y sus enfermedades asociadas basándose en proteínas asociadas (por ejemplo, ATTR es el grupo de enfermedades y fibrillas asociadas formadas por TTR ). [3] A continuación se incluye una tabla.

ProteínaEnfermedadesAbreviatura oficial
péptido β amiloide ( Aβ ) de la proteína precursora amiloide [14] [15] [16] [17]Enfermedad de Alzheimer , hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosisAβ
α-sinucleína [15]La enfermedad de Parkinson , demencia de la enfermedad de Parkinson , demencia con cuerpos de Lewy , atrofia multisistémicaAαSyn
PrP Sc [18]La encefalopatía espongiforme transmisible (por ejemplo, insomnio familiar fatal , enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Scheinker , la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob , nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob )APrP
Proteína tau asociada a microtúbulosVarias formas de tauopatías (p. Ej. , Enfermedad de Pick , parálisis supranuclear progresiva , degeneración corticobasal , demencia frontotemporal con parkinsonismo vinculado al cromosoma 17 , enfermedad del grano argirofílico )ATau
Exón 1 de huntingtina [19] [20]enfermedad de Huntingtonninguno
Péptido ABriDemencia británica familiarABri
Un péptidoDemencia familiar danesaADan
Fragmentos de cadenas ligeras de inmunoglobulina [21]Amiloidosis de cadenas ligerasAlabama
Fragmentos de cadenas pesadas de inmunoglobulinas [21]Amiloidosis de cadena pesadaAH
longitud completa de los fragmentos N-terminales de la proteína amiloide A séricaAmiloidosis AAAutomóvil club británico
TranstiretinaAmiloidosis senil sistémica , Familial polineuropatía amiloide , amiloide familiar cardiomiopatía , leptomeníngeo amiloidosisATTR
Microglobulina beta-2Amiloidosis relacionada con diálisis , amiloidosis visceral hereditaria (familiar)Aβ2M
Fragmentos N-terminales de la apolipoproteína AIAmiloidosis ApoAIAApoAI
Apolipoproteína AII C-terminal extendidaAmiloidosis ApoAIIAApoAII
Fragmentos N-terminales de la apolipoproteína AIVAmiloidosis ApoAIVAApoAIV
Apolipoproteína C-IIAmiloidosis ApoCIIAApoCII
Apolipoproteína C-IIIAmiloidosis ApoCIIIAApoCIII
fragmentos de Gelsolinamiloidosis familiar, tipo finlandésAGel
LisozimaAmiloidosis sistémica no neuropática hereditariaALys
fragmentos de cadena alfa de fibrinógenoAmiloidosis por fibrinógenoAFib
Cistatina C truncada en el extremo NHemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, tipo islandésACys
IAPP (amilina) [22] [23]Diabetes mellitus tipo 2 , insulinomaAIAPP
Calcitonina [21]Carcinoma medular de tiroides.ACal
Factor natriurético auricularArritmias cardíacas , amiloidosis auricular aisladaAANF
ProlactinaProlactinoma hipofisarioAPro
InsulinaAmiloidosis localizada por inyecciónAIns
Lactadherina / MedinAmiloidosis medial aórticaAMed
Lactotransferrina / lactoferrinaDistrofia corneal gelatinosa en forma de gotaALac
Proteína asociada a ameloblastos odontogénicosTumores odontogénicos epiteliales calcificantesAOAAP
Proteína C asociada a surfactante pulmonar (SP-C)Proteinosis alveolar pulmonarASPC
Quimiotaxina-2 derivada de células leucocitarias ( LECT-2 )Amiloidosis renal LECT2ALECT2
Galectina-7Liquen amiloidosis , amiloidosis macularAGal7
CorneodesmosinaHipotricosis simple del cuero cabelludoACor
Fragmentos C-terminales de TGFBI / QueratoepitelinaDistrofia corneal reticular tipo I , Distrofia corneal reticular tipo 3A, Distrofia corneal reticular tipo AvellinoAKer
Semenogelina-1 (SGI)Amiloidosis de vesícula seminalASem1
Proteínas S100A8 / A9Cancer de prostataninguno
EnfuvirtidaAmiloidosis localizada por inyecciónAEnf

Amiloides funcionales y no patológicos

Se han identificado muchos ejemplos de amiloide no patológico con una función fisiológica bien definida en varios organismos, incluido el ser humano . Estos pueden denominarse amiloide funcional o fisiológico o nativo. [24] [25] [2]

  • Amiloide funcional en Homo sapiens :
    • Dominio intraluminal de la proteína de melanocitos PMEL [26]
    • Hormonas peptídicas / proteicas almacenadas como amiloides dentro de gránulos secretores endocrinos [27]
    • Serina / treonina-proteína quinasa que interactúa con el receptor 1/3 ( RIP1 / RIP3 ) [28]
    • Fragmentos de fosfatasa de ácido prostático y semenogelinas [29]
  • Amiloide funcional en otros organismos:
    • Fibrillas Curli producidas por E. coli , Salmonella , y algunos otros miembros de la Enterobacteriales (CSG). Los elementos genéticos ( operones ) que codifican el sistema curli están muy extendidos filogenéticamente y se pueden encontrar en al menos cuatro filos bacterianos. [30] Esto sugiere que muchas más bacterias pueden expresar fibrillas curli.
    • GvpA, que forma las paredes de determinadas vesículas de gas , es decir, los orgánulos de flotabilidad de arqueas y eubacterias acuáticas [31]
    • Fibrillas de Fap en varias especies de Pseudomonas [32] [33]
    • Chaplins de Streptomyces coelicolor [34]
    • Spidroin de Trichonephila edulis ( araña ) ( seda de araña ) [35]
    • Hidrofobinas de Neurospora crassa y otros hongos [36]
    • Proteínas de adhesión de células fúngicas que forman regiones amiloides de la superficie celular con una fuerza de unión mucho mayor [37] [38]
    • Biofilms ambientales según tinción con tintes y anticuerpos específicos de amiloide. [39] Por ejemplo, las biopelículas de Bacillus subtilis involucran la proteína TasA, que forma amiloides funcionales que mantienen la estructura de la biopelícula. [40]
    • Vainas tubulares que encierran filamentos de Methanosaeta thermophila [41]
  • Amiloide funcional que actúa como priones.
    • Varios priones de levadura se basan en un amiloide infeccioso, por ejemplo, [PSI +] ( Sup35p ); [URE3] ( Ure2p ); [PIN +] o [RNQ +] (Rnq1p); [SWI1 +] (Swi1p) y [OCT8 +] (Cyc8p)
    • Prion HET-s de Podospora anserina [42]
    • Isoforma neuronal específica de CPEB de Aplysia californica (caracol marino) [43]

Estructura

Estructura de una fibrilla, que consta de un solo protofilamento, del péptido beta amiloide visto hacia abajo en el eje longitudinal de la fibrilla ( PDB : 2 mlq ). [44]

Los amiloides están formados por fibras largas no ramificadas que se caracterizan por una estructura secundaria de hoja beta extendida en la que las hebras beta individuales ( hebras β) (flechas coloreadas en la figura adyacente) están dispuestas en una orientación perpendicular al eje largo de la fibra. Esta estructura se conoce como estructura β cruzada. Cada fibra individual puede tener entre 7 y 13 nanómetros de ancho y unos pocos micrómetros de largo. [6] [2] Las principales señas de identidad reconocidas por diferentes disciplinas para clasificar los agregados de proteínas como amiloides es la presencia de una morfología fibrilar con el diámetro esperado, detectada mediante microscopía electrónica de transmisión (TEM) omicroscopía de fuerza atómica (AFM), la presencia de una estructura secundaria cruzada-β, determinada con dicroísmo circular , FTIR , resonancia magnética nuclear de estado sólido (ssNMR), cristalografía de rayos X o difracción de fibra de rayos X (a menudo considerada la " estándar de oro" prueba para ver si una estructura contiene fibras cross-ß), y una capacidad de tinción con colorantes específicos, tales como rojo Congo , tioflavina T o tioflavina S . [2]

El término "cruz-β" se basó en la observación de dos conjuntos de líneas de difracción, una longitudinal y otra transversal, que forman un patrón "cruzado" característico. [45] Hay dos señales de difracción de dispersión características producidas a 4,7 y 10 Ångstroms (0,47 nm y 1,0 nm), correspondientes a las distancias entre cadenas y de apilamiento en hojas beta. [1] Las "pilas" de hoja beta son cortas y atraviesan el ancho de la fibrilla amiloide; la longitud de la fibrilla amiloide está formada por hebras β alineadas. El patrón β-cruzado se considera un sello distintivo de diagnóstico de la estructura amiloide. [6]

Las fibrillas de amiloide generalmente se componen de 1 a 8 protofilamentos (en la figura se muestra un protofilamento que también corresponde a una fibrilla), cada uno de 2 a 7 nm de diámetro, que interactúan lateralmente como cintas planas que mantienen la altura de 2 a 7 nm (que de un solo protofilamento) y tienen hasta 30 nm de ancho; más a menudo, los protofilamentos se retuercen entre sí para formar las fibrillas típicamente de 7 a 13 nm de ancho. [2]Cada protofilamento posee la típica estructura β-cruzada y puede estar formado por 1 a 6 láminas β (se muestran seis en la figura) apiladas unas sobre otras. Cada molécula de proteína individual puede contribuir con una a varias hebras β en cada protofilamento y las hebras pueden disponerse en láminas β antiparalelas, pero más a menudo en láminas β paralelas. Sólo una fracción de la cadena polipeptídica está en una conformación de cadena β en las fibrillas, el resto forma bucles o colas estructurados o no estructurados.

Durante mucho tiempo, nuestro conocimiento de la estructura a nivel atómico de las fibrillas amiloides estuvo limitado por el hecho de que no son adecuadas para los métodos más tradicionales de estudio de estructuras proteicas. En los últimos años se han producido avances en los métodos experimentales, incluida la espectroscopía de RMN de estado sólido y la microscopía crioelectrónica . Combinados, estos métodos han proporcionado estructuras atómicas 3D de fibrillas amiloides formadas por péptidos β amiloides, α-sinucleína, tau y la proteína FUS, asociadas con diversas enfermedades neurodegenerativas. [46] [47]

Los estudios de difracción de rayos X de microcristales revelaron detalles atomísticos de la región central del amiloide, aunque solo para péptidos simplificados que tienen una longitud notablemente más corta que la de los péptidos o proteínas involucrados en la enfermedad. [48] [49]Las estructuras cristalográficas muestran que tramos cortos de las regiones propensas a amiloide de proteínas amiloidogénicas corren perpendiculares al eje del filamento, de acuerdo con la característica "cruzada-β" de la estructura amiloide. También revelan una serie de características de las estructuras amiloides: las láminas β vecinas están muy juntas a través de una interfaz desprovista de agua (por lo tanto, denominada interfaz seca), con las hebras β opuestas ligeramente desplazadas entre sí, de modo que sus lados- las cadenas se interdigitan. Esta interfaz deshidratada compacta creada se denominó interfaz de cremallera estérica. [6]Hay ocho clases teóricas de interfaces de cremallera estérica, dictadas por la direccionalidad de las láminas β (paralelas y antiparalelas) y la simetría entre láminas β adyacentes. Una limitación de la cristalografía de rayos X para resolver la estructura amiloide está representada por la necesidad de formar microcristales, que solo se pueden lograr con péptidos más cortos que los asociados con la enfermedad.

Aunque las estructuras amiloides auténticas siempre se basan en láminas β intermoleculares, se han observado o propuesto diferentes tipos de pliegues terciarios de "orden superior". Las láminas β pueden formar un sándwich β o un solenoide β que puede ser una hélice β o un rodillo β. También se han propuesto fibrillas de amiloide de tipo nativo en las que las proteínas que contienen láminas β nativas mantienen su estructura de tipo nativo en las fibrillas. [50]

Un factor de complicación en los estudios de polipéptidos amiloidogénicos es que polipéptidos idénticos pueden plegarse en múltiples conformaciones amiloides distintas. [6] Este fenómeno se describe típicamente como polimorfismo amiloide . [8] [51] [52] Tiene consecuencias biológicas notables dado que se cree que explica el fenómeno de la tensión priónica .

Formación

Tres fases de formación de fibrillas de amiloide: fase de retraso , fase exponencial y fase de meseta .

El amiloide se forma mediante la polimerización de cientos o miles de péptidos o proteínas monoméricos en fibras largas. La formación de amiloide implica una fase de retraso (también llamada fase de nucleación ), una fase exponencial (también llamada fase de crecimiento ) y una fase de meseta (también llamada fase de saturación ), como se muestra en la figura. [53] [54] [55] [56] De hecho, cuando se representa gráficamente la cantidad de fibrillas en función del tiempo, se observa un curso temporal sigmoideo que refleja las tres fases distintas.

En el modelo más simple de 'polimerización nucleada' (marcado por flechas rojas en la figura siguiente), las cadenas polipeptídicas (monómeros) desplegadas o parcialmente desplegadas individuales se convierten en un núcleo ( monómero u oligómero ) a través de un proceso termodinámicamente desfavorable que ocurre temprano en el rezago. fase. [55] Las fibrillas crecen posteriormente a partir de estos núcleos mediante la adición de monómeros en la fase exponencial. [55]

Un modelo diferente, llamado 'conversión conformacional nucleada' y marcado con flechas azules en la figura siguiente, se introdujo más adelante para ajustarse a algunas observaciones experimentales: a menudo se ha encontrado que los monómeros se convierten rápidamente en oligómeros mal plegados y altamente desorganizados distintos de los núcleos. [57] Solo más adelante, estos agregados se reorganizarán estructuralmente en núcleos, en los que otros oligómeros desorganizados se agregarán y reorganizarán a través de un mecanismo de plantilla o de ajuste inducido (este modelo de 'conversión conformacional nucleada'), eventualmente formando fibrillas. [57]

Mecanismos de formación de fibrillas de amiloide que incluyen polimerización nucleada (flechas rojas), conversión conformacional nucleada (flechas azules), agregación de tipo nativo (flechas verdes) y procesos secundarios (derecha) [2]

Normalmente, las proteínas plegadas tienen que desplegarse parcialmente antes de que pueda tener lugar la agregación a través de uno de estos mecanismos. [58] En algunos casos, sin embargo, las proteínas plegadas pueden agregarse sin cruzar la barrera de energía principal para el despliegue, poblando conformaciones de tipo nativo como consecuencia de fluctuaciones térmicas , liberación de ligandos o desplegamiento local que ocurren en circunstancias particulares. [58]En estas conformaciones de tipo nativo, los segmentos que normalmente están enterrados o estructurados en el plegado completo y que poseen una alta propensión a agregarse se exponen al disolvente o son flexibles, lo que permite la formación de agregados de tipo nativo, que se convierten posteriormente en núcleos y fibrillas. Este proceso se denomina "agregación de tipo nativo" (flechas verdes en la figura) y es similar al modelo de "conversión conformacional nucleada".

Un modelo más reciente, moderno y completo de formación de fibrillas de amiloide implica la intervención de eventos secundarios, como la 'fragmentación', en la que una fibrilla se rompe en dos o más fibrillas más cortas, y la 'nucleación secundaria', en la que las superficies de fibrillas (no fibrillas extremos) catalizan la formación de nuevos núcleos. [56] Ambos eventos secundarios aumentan el número de extremos de fibrillas capaces de reclutar nuevos monómeros u oligómeros, acelerando así la formación de fibrillas. Estos eventos se suman a los pasos bien reconocidos de nucleación primaria (formación del núcleo a partir de los mononómeros a través de uno de los modelos descritos anteriormente), elongación de las fibrillas (adición de monómeros u oligómeros a los extremos de las fibrillas en crecimiento) y disociación (proceso opuesto).

Este nuevo modelo se describe en la figura de la derecha e implica la utilización de una "ecuación maestra" que incluye todos los pasos de la formación de fibrillas de amiloide, es decir, nucleación primaria, alargamiento de fibrillas, nucleación secundaria y fragmentación de fibrillas. [56] Las constantes de velocidad de los distintos pasos se pueden determinar a partir de un ajuste global de una serie de ciclos de agregación en el tiempo (por ejemplo, emisión de fluorescencia de ThT frente al tiempo) registrados a diferentes concentraciones de proteína. [56]

Siguiendo este enfoque analítico, se ha hecho evidente que la fase de retraso no se corresponde necesariamente con la formación del núcleo únicamente, sino que es el resultado de una combinación de varios pasos. De manera similar, la fase exponencial no es solo elongación de las fibrillas, sino que es el resultado de una combinación de varios pasos, que involucran la nucleación primaria, elongación de las fibrillas, pero también eventos secundarios. Una cantidad significativa de fibrillas resultante de la nucleación primaria y el alargamiento de las fibrillas puede formarse durante la fase de retardo y las etapas secundarias, en lugar de solo el alargamiento de las fibrillas, pueden ser los procesos dominantes que contribuyen al crecimiento de las fibrillas durante la fase exponencial. Con este nuevo modelo, cualquier agente perturbador de la formación de fibrillas de amiloide, como fármacos putativos , metabolitos , mutaciones, acompañantes , etc., pueden asignarse a un paso específico de formación de fibrillas.

Secuencia de aminoácidos y formación de amiloide

En general, la polimerización de amiloide (agregación o polimerización no covalente) es sensible a la secuencia, es decir, las mutaciones en la secuencia pueden inducir o prevenir el autoensamblaje. [59] [60] Por ejemplo, los seres humanos producen amilina , un péptido amiloidogénico asociado con la diabetes tipo II, pero en ratas y ratones, las prolinas se sustituyen en lugares críticos y no se produce amiloidogénesis. [ cita requerida ] Los estudios que comparan el péptido amiloide β sintético con el recombinante en ensayos que miden la tasa de fibrilación, la homogeneidad de las fibrillas y la toxicidad celular mostraron que el péptido amiloide β recombinantetiene una tasa de fibrilación más rápida y una mayor toxicidad que el péptido amiloide β sintético . [61]

Hay múltiples clases de secuencias polipeptídicas formadoras de amiloide. [8] [51] [52] Los polipéptidos ricos en glutamina son importantes en la amiloidogénesis de priones de levadura y de mamíferos , así como en los trastornos por repetición de trinucleótidos, incluida la enfermedad de Huntington . Cuando los polipéptidos ricos en glutamina están en una conformación de hoja β, las glutaminas pueden reforzar la estructura formando enlaces de hidrógeno entre cadenas entre sus amida carbonilos y nitrógenos tanto de la cadena principal como de las cadenas laterales. La edad de inicio de la enfermedad de Huntington muestra una correlación inversa con la longitud de la secuencia de poliglutamina , con hallazgos análogos en C. eleganssistema modelo con péptidos de poliglutamina diseñados. [62]

Otros polipéptidos y proteínas como la amilina y el péptido amiloide β no tienen una secuencia consenso simple y se cree que se agregan a través de los segmentos de secuencia enriquecidos con residuos hidrófobos o residuos con alta propensión a formar una estructura de hoja β. [59] Entre los residuos hidrófobos, se encuentra que los aminoácidos aromáticos tienen la mayor propensión amiloidogénica. [63] [64]

La polimerización cruzada (fibrillas de una secuencia polipeptídica que provocan la formación de otras fibrillas de otra secuencia) se observa in vitro y posiblemente in vivo. Este fenómeno es importante, ya que explicaría la propagación de priones entre especies y las tasas diferenciales de propagación de priones, así como un vínculo estadístico entre el Alzheimer y la diabetes tipo 2. [65] En general, cuanto más similar es la secuencia de péptidos, más eficaz es la polimerización cruzada, aunque las secuencias completamente diferentes pueden polimerizar de forma cruzada y las secuencias muy similares pueden incluso ser "bloqueadores" que impiden la polimerización. [ cita requerida ]

Toxicidad amiloide

Las razones por las que el amiloide causa enfermedades no están claras. En algunos casos, los depósitos alteran físicamente la arquitectura de los tejidos, lo que sugiere una alteración de la función por algún proceso en masa. Un consenso emergente implica a intermediarios prefibrilares, en lugar de fibras amiloides maduras, en la causa de la muerte celular, particularmente en enfermedades neurodegenerativas. [16] [66] Sin embargo, las fibrillas están lejos de ser inocuas, ya que mantienen activada la red de homeostasis de proteínas, liberan oligómeros, provocan la formación de oligómeros tóxicos a través de la nucleación secundaria, crecen indefinidamente y se propagan de un distrito a otro [2] y, en algunos casos, pueden ser tóxicos por sí mismos. [67]

Se ha observado que la desregulación del calcio ocurre temprano en las células expuestas a oligómeros proteicos. Estos pequeños agregados pueden formar canales iónicos a través de membranas de bicapa lipídica y activar los receptores NMDA y AMPA. Se ha planteado la hipótesis de que la formación de canales explica la desregulación del calcio y la disfunción mitocondrial al permitir la fuga indiscriminada de iones a través de las membranas celulares. [68] Los estudios han demostrado que el depósito de amiloide está asociado con la disfunción mitocondrial y la generación resultante de especies reactivas de oxígeno (ROS), que pueden iniciar una vía de señalización que conduce a la apoptosis . [69]Hay informes que indican que los polímeros amiloides (como los de la huntingtina, asociados con la enfermedad de Huntington) pueden inducir la polimerización de proteínas amiloidogénicas esenciales, que deberían ser perjudiciales para las células. Además, los compañeros de interacción de estas proteínas esenciales también pueden secuestrarse. [70]

Es probable que todos estos mecanismos de toxicidad intervengan. De hecho, la agregación de una proteína genera una variedad de agregados, todos los cuales probablemente sean tóxicos hasta cierto punto. Se ha identificado una amplia variedad de perturbaciones bioquímicas, fisiológicas y citológicas tras la exposición de células y animales a tales especies, independientemente de su identidad. También se ha informado que los oligómeros interactúan con una variedad de dianas moleculares. Por lo tanto, es poco probable que exista un mecanismo único de toxicidad o una cascada única de eventos celulares. La naturaleza mal plegada de los agregados de proteínas provoca una multitud de interacciones aberrantes con una multitud de componentes celulares, incluidas membranas, receptores de proteínas, proteínas solubles, ARN, pequeños metabolitos, etc.

Tinción histológica

En el entorno clínico, las enfermedades amiloides se identifican típicamente por un cambio en las propiedades espectroscópicas de colorantes aromáticos planos como la tioflavina T , el rojo Congo o NIAD-4. [71] En general, esto se atribuye al cambio ambiental, ya que estos tintes se intercalan entre las cadenas beta para confinar su estructura. [72]

La positividad del rojo Congo sigue siendo el estándar de oro para el diagnóstico de amiloidosis . En general, la unión del rojo Congo a las placas amiloides produce una birrefringencia típica de color verde manzana cuando se observa con luz de polarización cruzada. Recientemente, una mejora significativa de rendimiento cuántico de fluorescencia de NIAD-4 fue explotada para super-resolución de imágenes de fluorescencia de las fibrillas de amiloide [73] y oligómeros. [74] Para evitar tinciones inespecíficas , se utilizan otras tinciones histológicas , como la tinción con hematoxilina y eosina , para apagar la actividad de los tintes en otros lugares como el núcleo, donde el tinte podría unirse. Moderna tecnología de anticuerpos y de inmunohistoquímicaha facilitado la tinción específica, pero a menudo esto puede causar problemas porque los epítopos pueden ocultarse en el pliegue amiloide; en general, la estructura de una proteína amiloide es una conformación diferente a la que reconoce el anticuerpo.

Ver también

  • JUNQ y IPOD
  • Proteopatía

Referencias

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Enlaces externos

  • Los cuerpos de inclusión bacteriana contienen una estructura similar al amiloide en SciVee
  • Hipótesis de la cascada de amiloide
  • Amyloid: página web de Journal of Protein Folding Disorders en InformaWorld
  • Información, apoyo y consejo para cualquier persona con amiloidosis, particularmente en Australia.
  • Papel de los anestésicos en la enfermedad de Alzheimer: detalles moleculares revelados