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Anergia es un término en inmunobiología que describe la falta de reacción de los mecanismos de defensa del cuerpo a sustancias extrañas y consiste en una inducción directa de la tolerancia de los linfocitos periféricos . Un individuo en un estado de anergia a menudo indica que el sistema inmunológico es incapaz de montar una respuesta inmunitaria normal contra un antígeno específico , generalmente un antígeno propio. Se dice que los linfocitos son anérgicos cuando no responden a su antígeno específico. La anergia es uno de los tres procesos que inducen tolerancia, modificando el sistema inmunológico para prevenir la autodestrucción (los otros son la deleción clonal y la inmunorregulación ). [1]

Mecanismo

Este fenómeno fue descrito por primera vez en linfocitos B por Gustav Nossal y denominado "anergia clonal". En este caso, los clones de linfocitos B todavía se pueden encontrar vivos en la circulación, pero son ineficaces para generar respuestas inmunes. Más tarde, Ronald Schwartz y Marc Jenkins describieron un proceso similar que opera en el linfocito T. Muchos virus (el VIH es el ejemplo más extremo) parecen explotar el uso de la inducción de tolerancia por parte del sistema inmunológico para evadir el sistema inmunológico, aunque la supresión de antígenos específicos la realizan menos patógenos (en particular, Mycobacterium leprae ). [2]

A nivel celular, la "anergia" es la incapacidad de una célula inmunitaria para montar una respuesta completa contra su objetivo. En el sistema inmunológico, las células circulantes llamadas linfocitos forman un ejército primario que defiende al cuerpo contra virus , bacterias y parásitos patógenos . Hay dos tipos principales de linfocitos: el linfocito T y el linfocito B. Entre los millones de linfocitos del cuerpo humano, solo unos pocos son realmente específicos para un agente infeccioso en particular. En el momento de la infección, estas pocas células deben reclutarse y dejarse multiplicar rápidamente. Este proceso, llamado "expansión clonal", permite que el cuerpo movilice rápidamente un ejército de clones, cuando sea necesario. Dicha respuesta inmune es anticipatoria y su especificidad está asegurada por clones preexistentes de linfocitos, que se expanden en respuesta a un antígeno específico (proceso llamado " selección clonal "). Este ejército clonal específico luego combate al patógeno hasta que el cuerpo está libre de la infección. Después de la eliminación de la infección, los clones que ya no se necesitan mueren de forma natural.

Sin embargo, una pequeña cantidad del ejército de linfocitos del cuerpo puede reaccionar con proteínas que normalmente están presentes en un cuerpo sano. La expansión clonal de esas células puede conducir a enfermedades autoinmunes , en las que el cuerpo se ataca a sí mismo. Para prevenir este proceso, los linfocitos poseen un mecanismo de control de calidad intrínseco. Esta maquinaria apaga la capacidad de los linfocitos para expandirse, si el desencadenante de la expansión resulta ser la propia proteína del cuerpo. La anergia de las células T puede surgir cuando la célula T no recibe la coestimulación adecuada en presencia de un reconocimiento de antígeno específico. [2] La anergia de las células B puede ser inducida por la exposición a un antígeno circulante soluble y, a menudo, está marcada por una regulación a la baja de la expresión de IgM de superficie y un bloqueo parcial de Vías de señalización intracelular . [2]

Mecanismo molecular de inducción de anergia en linfocitos T

La estimulación del receptor de células T (TCR), junto con los receptores coestimulantes de unos linfocitos T desencadena la activación de todos los balanceadas de células T ‘s vías de señalización (estimulación de células T completa). En este caso, además de otras vías, el brazo dependiente de calcio de una señalización de linfocitos es activado por TCR . Esto conduce a una elevación de la concentración de Ca + II intracelular . En esta condición, la calcineurina fosfatasa dependiente de calcio elimina los fosfatos de un factor de transcripción NFAT , que a su vez se transloca al núcleo.

Además, durante la estimulación completa de las células T, un receptor coestimulador CD28 activa PI3K u otras vías que eventualmente conducen a un aumento de los niveles nucleares de rel , NF-κB y AP-1 (factores de transcripción) mucho más que solo por la activación del TCR solo. [3] AP-1 , heterodímero fos / jun , se heterodimeriza adicionalmente con NFAT formando un complejo transcripcional que promueve la transcripción de genes asociados a la respuesta productiva de células T. [4] Esos son, por ejemplo, IL-2 y sureceptor . [4]

Por el contrario, la señalización de TCR sin receptores coestimuladores activa suficientemente solo el brazo de calcio de la señalización, lo que conduce solo a la activación de NFAT . Sin embargo, sin la necesaria inducción de AP-1 por otras vías, la NFAT activada no puede formar el complejo transcripcional con AP-1 , como ocurre durante la activación completa de las células T (respuesta productiva). En este caso, la NFAT se homodimeriza (forma complejos consigo misma), actuando como un factor de transcripción que induce anergia en el linfocito. [5]

Los homodímeros NFAT son directamente responsables de la expresión de genes asociados a anergia como la ubiquitina ligasa GRAIL o una proteasa caspasa 3 . [5] Además, los niveles de expresión de IL-2 , pero también, por ejemplo, de TNFα e IFNγ , típicos de la respuesta productiva, disminuyen activamente en la célula anergizada. [3] Las células anergizadas tienden a producir IL-10 antiinflamatorio en su lugar. [4] Hay 3 proteínas NFAT en la célula T , NFAT1, NFAT2 y NFAT4 y aparentemente son redundantes hasta cierto punto. [5]

Así, cuando un antígeno es presentado correctamente a los linfocitos T por una célula presentadora de antígeno (APC), que muestra el antígeno sobre su MHC II complejo y que activa las células T receptores coestimulantes de, los linfocitos T se someten respuesta productiva. Sin embargo, cuando las células T interactúan con un antígeno no presentado por las APC , que muy probablemente no es el antígeno contra el que se debería oponer una respuesta inmune, la célula T experimenta anergia. También se ha demostrado que ciertos antígenos presentados correctamente por las APC inducen la aparición de células Tactivación solo débilmente. Este estímulo débil todavía activa NFAT suficientemente, sin embargo AP-1 no lo es, por lo que la respuesta anergística tiene lugar incluso con la coestimulación. [5] La fuerte estimulación de las células T por IL-2 o por TCR / receptores coestimuladores puede romper la anergia. [3] [4]

Importancia clínica

La anergia se puede aprovechar para usos terapéuticos. La respuesta inmunitaria al injerto de órganos y tejidos trasplantados podría minimizarse sin debilitar todo el sistema inmunológico, un efecto secundario de los fármacos inmunosupresores como la ciclosporina . La anergia también se puede usar para inducir que los linfocitos activados dejen de responder a enfermedades autoinmunes como diabetes mellitus , esclerosis múltiple y artritis reumatoide . [1] Asimismo, prevenir la anergia en respuesta a un crecimiento tumoral puede ayudar en las respuestas antitumorales. [6] También podría usarse para el tratamiento inmunoterapéutico de alergias. [7]

Tolerancia dominante

La tolerancia dominante y recesiva son formas de tolerancia periférica (la otra tolerancia además de la periférica es una tolerancia central ). Cuando la así llamada tolerancia recesiva se asocia con linfocitos anergizados como se describió anteriormente, en la forma dominante de tolerancia, las células T-reg especializadas que anulan activamente la respuesta inmune se desarrollan a partir del linfocito T ingenuo . De manera similar a la tolerancia recesiva, la señalización NFAT sin oposición también es importante para la inducción de T-reg . En este caso, la vía NFAT activa otro factor de transcripción, FOXP3 [8], que es un marcador de T-regs.y participa en su programa genético. [4] [9]

Probando

El sistema "Multitest Mérieux" o "CMI Multitest" (Multitest IMC, Istituto Merieux Italia, Roma, Italia) se ha utilizado como prueba general del nivel de inmunidad celular . Es una prueba intradérmica de reactividad cutánea (similar a las pruebas de tuberculina ) en la que se utiliza un control ( glicerol ) con siete antígenos de origen bacteriano o fúngico ( toxoide tetánico , tuberculina , difteria , estreptococo , cándida , tricofitona y proteus). En esta prueba, las reacciones se clasifican de acuerdo con el número de antígenos que provocan una respuesta y la extensión sumada de la respuesta de la piel a los siete antígenos. Aquí, la anergia se define como una región de reactividad cutánea de 0 a 1 mm, la hipoergia como una reacción de 2 a 9 mm en respuesta a menos de tres antígenos, la normérgica como una reacción de 10 a 39 mm oa tres o más antígenos, y hiperergia para una reacción de 40 mm o más. [10] [11] [12]

Enfoques experimentales para estudiar la anergia

Se pueden usar varios productos químicos que inducen / inhiben las vías de señalización de células T descritas para estudiar la anergia. La anergia en las células T puede ser inducida por Ionomicina , el ionóforo capaz de elevar artificialmente la concentración intracelular de iones calcio .

Por el contrario, los quelantes de Ca + II como EGTA pueden secuestrar iones de calcio, haciéndolos incapaces de causar la anergia. La ciclosporina A también puede bloquear la vía que conduce a la anergia , que es capaz de inhibir la calcineurina , la fosfatasa responsable de la desfosforilación de NFAT que ceba su activación.

Se usa PMA , 12-miristato 13-acetato de forbol, junto con ionomicina para inducir la activación completa de las células T imitando las señales proporcionadas naturalmente por la activación de TCR / receptores coestimuladores. [3]

Referencias

  1. ↑ a b Schwartz, Ronald H. (1993). "T Cell Anergy". Scientific American . 269 (2): 61–71.
  2. ^ a b c Janeway, Charles ; Travers, Paul; Walport, Mark; Shlomchik, Mark (2001). Inmunobiología; Quinta edición . Nueva York y Londres: Garland Science. ISBN 0-8153-4101-6.
  3. ↑ a b c d Macián, Fernando; García-Cózar, Francisco; Im, Sin-Hyeog .; Horton, Heidi F .; Byrne, Michael C .; Rao, Anjana (2002). "Mecanismos de transcripción subyacentes a la tolerancia de linfocitos" . Celular . 109 (6): 719–731. doi : 10.1016 / S0092-8674 (02) 00767-5 . PMID 12086671 . 
  4. ↑ a b c d e Rudensky, Alexander Y .; Gavin, Marc; Zheng, Ye (2006). "FOXP3 y NFAT: socios en la tolerancia" . Celular . 126 (2): 253-256. doi : 10.1016 / j.cell.2006.07.005 . PMID 16873058 . 
  5. ^ a b c d Soto-Nieves, Noemi; Puga, Irene; Abe, Brian T .; Bandyopadhyay, Sanmay; Baine, Ian; Rao, Anjana; Macián, Fernando (2009). "Los complejos de transcripción formados por dímeros NFAT regulan la inducción de la tolerancia de las células T" . J. Exp. Med . 206 (4): 867–876. doi : 10.1084 / jem.20082731 . PMC 2715123 . PMID 19307325 .  
  6. ^ Saibil, Samuel D .; Deenick, Elissa K .; Ohashi, Pamela S. (2007). "El sonido del silencio: modulando la anergia en los linfocitos T". Opinión actual en inmunología . 19 (6): 658–664. doi : 10.1016 / j.coi.2007.08.005 . PMID 17949964 . 
  7. ^ Rolland, J; O'Hehir, R (diciembre de 1998). "Inmunoterapia de la alergia: anergia, deleción y desviación inmune". Curr Opin Immunol . 10 (6): 640–5. doi : 10.1016 / s0952-7915 (98) 80082-4 .
  8. ^ Tono, Yiukiko; Furuuchi, Keiji; Kojima, Yoshitsugu; Tykocinski, Mark L .; Greene, Mark I .; Tono, Masahide (2008). "Smad3 y NFAT cooperan para inducir la expresión de Foxp3 a través de su potenciador". Inmunología de la naturaleza . 9 (2): 194–202. doi : 10.1038 / ni1549 . PMID 18157133 . 
  9. ^ Kleaiter N, Hermann; Baier, Gottfried (2010). "NFAT tira de los hilos durante las funciones efectoras de células auxiliares CD4 + T" . Sangre . 115 (15): 2989–97. doi : 10.1182 / sangre-2009-10-233585 . PMID 20103781 . 
  10. ^ Müller, Nicole; Schneider, Th; Zeitz, M; Marth, Th (2001). "Enfermedad de Whipple: nuevos aspectos en patogenia y diagnósticos" (PDF) . Acta Endoscopica . 31 : 243-253.
  11. ^ Spornraft, P .; Fröschl, M .; Ring, J .; Meurer, M .; Goebel, F.-D .; Ziegler-Heitbrock, HWL; Riethmüller, G .; Braun-Falco, O. (1988). "Relación T4 / T8 y números absolutos de células T4 en diferentes estadios clínicos del sarcoma de Kaposi en el SIDA" (PDF) . Revista británica de dermatología . 119 : 1-9. doi : 10.1111 / j.1365-2133.1988.tb07095.x . Archivado desde el original (PDF) el 11 de junio de 2011.
  12. ^ De Flora, S .; Grassi, C .; Carati, L. (1997). "Atenuación de la sintomatología similar a la influenza y mejora de la inmunidad mediada por células con el tratamiento a largo plazo con N-acetilcisteína" (PDF) . Eur Respir J . 10 (7): 1535-1541. doi : 10.1183 / 09031936.97.10071535 . PMID 9230243 .  

Lectura adicional

  • Jenkins, Marc K. (febrero de 1992). "El papel de la división celular en la inducción de anergia clonal". Inmunología hoy . 13 (2): 69–73. doi : 10.1016 / 0167-5699 (92) 90137-V . PMID  1349483 .

Enlaces externos

  • Clonal + anergy en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .