Los modelos animales de la enfermedad de Parkinson son esenciales en el campo de la investigación y se utilizan ampliamente para estudiar la enfermedad de Parkinson . La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo , caracterizado por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta (SNpc). La pérdida de las neuronas dopaminérgicas en el cerebro da como resultado una disfunción motora que, en última instancia, provoca los cuatro síntomas cardinales de la EP: temblor, rigidez, inestabilidad postural y bradicinesia . [1] Es la segunda enfermedad neurodegenerativa más prevalente, después de la enfermedad de Alzheimer.. Se estima que casi un millón de personas podrían vivir con EP en los Estados Unidos. [2]
Existe una variedad de modelos que se pueden utilizar para poder abordar aspectos importantes de la enfermedad de Parkinson. Los investigadores pueden considerar la progresión de la enfermedad, la muerte celular, las características del comportamiento y más fenotipos de la EP. Los modelos animales de la enfermedad de Parkinson se dividen en dos categorías: modelos de neurotoxinas y modelos genéticos. [3] Los modelos de neurotoxinas incluyen toxicidad inducida químicamente en el cerebro; mientras que los modelos genéticos incluyen genes que están mutados e inducen fenotipos de EP.
Modelos de neurotoxinas
6-OHDA
La 6-hidroxidopamina, más conocida como 6-OHDA , es una neurotoxina ampliamente utilizada en modelos de EP. Es estructuralmente similar a la dopamina, solo se diferencia por un grupo hidroxilo adicional en la estructura 6-OHDA (Figura 1 y Figura 2). [4] A través de estudios científicos, esta neurotoxina se ha utilizado en roedores (ratas y ratones), conejillos de indias, gatos, perros y monos. La 6-OHDA no atraviesa la barrera hematoencefálica (BBB), lo que hace que la sustancia química sea más selectiva para las neuronas dopaminérgicas. Este modelo requiere inyectar el 6-OHDA directamente en la vía nigroestriatal, apuntando al transportador de dopamina (DAT). Esto se puede realizar mediante inyecciones estereotáxicas (tanto unilaterales como bilaterales están permitidas experimentalmente) y eventualmente causará la pérdida de neuronas de dopamina en el SNpc y pérdida de terminales de dopamina en el cuerpo estriado, ya que la vía nigroestriatal se ve afectada. [5] [4] [6] Se ha demostrado que la neurotoxina que se puede inyectar se inyecta en el cuerpo estriado y la sustancia negra. Sin embargo, se estima que las inyecciones en el SNpc degradan aproximadamente el 60% de las neuronas de tirosina hidroxilasa (TH +), así como la pérdida de terminales positivos para TH en el cuerpo estriado. Una limitación del uso de 6-OHDA es que la potencia de la neurotoxina provoca una rápida apoptosis , lo que dificulta el estudio de la progresión de la enfermedad de Parkinson. [5]
El mecanismo de acción de la 6-OHDA ocurre a través de la agregación de toxinas y la conversión en neuronas catecolaminérgicas . Dado que las estructuras tanto de la dopamina como de la 6-OHDA son similares, el transportador de dopamina absorbe la 6-OHDA e induce toxicidad . [7] [6] Esta toxicidad surge de la producción de radicales libres del grupo hidroxilo adicional en la estructura de la neurotoxina. También existe estrés oxidativo mediado por la inhibición del complejo mitocondrial I de la célula, que produce ROS (especies reactivas de oxígeno), lo que provoca una disminución o pérdida de la actividad respiratoria. Además, también existe el mecanismo propuesto de estrés oxidativo que induce la neuroinflamación (Figura 3). [4] [6]
MPTP
La 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) es una neurotoxina ampliamente utilizada en la investigación de la enfermedad de Parkinson (Figura 4). A diferencia de la 6-OHDA, MPTP cruza la BBB, lo que hace que la neurotoxina sea aún más selectiva para las neuronas dopaminérgicas. Debido a la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica, el MPTP se administra de forma periférica, subcutánea. Se sabe que esta neurotoxina replica el estrés oxidativo, ROS, insuficiencia energética e inflamación; que son todos los sellos distintivos de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, no produce patología con cuerpos de Lewy. El mecanismo de acción de MPTP se debe a su conversión a 1-metil-4-fenilpiridinio (MPP + ) provocada por la interacción de MPTP con monoamino oxidasa B (MAO-B). (Figura 5). MPTP ingresa a los astrocitos y se metaboliza a MPP + antes de ser liberado. Una vez liberado en el espacio extracelular, MPP + es captado en la neurona por DAT y es almacenado en vesículas por la captación del transportador de monoamina vesicular (VMAT2). En la neurona, MPP + inhibe la función del complejo 1 de la cadena de transporte de electrones, que disminuye la producción de ATP y libera ROS.
Herbicidas (Rotenona y Paraquat)
La rotenona es un compuesto químico (Figura 6) que puede derivarse de las plantas: Derris elliptica , D mallaccensis , Lonchocarpus utilis y L urucu . [8] Es una neurotoxina conocida que es selectiva para las neuronas dopaminérgicas cuando se administra a roedores mediante inyecciones estereotáxicas. Sin embargo, se dirige al cuerpo estriado y no a la sustancia negra. Además, la rotenona puede atravesar la BHE y extenderse a través del sistema nervioso central . [9] [10] Dado que la rotenona puede atravesar la barrera hematoencefálica, también se puede administrar por vía periférica. Sin embargo, las inyecciones periféricas pueden provocar toxicidad en el sistema. [11] El mecanismo de acción exacto de la rotenona aún no está claro, pero un aspecto que se conoce es que el herbicida se acumula y se agrupa en la neurona en orgánulos como las mitocondrias, lo que interrumpe el mecanismo de fosforilación oxidativa en la célula e inhibe la cadena respiratoria. complejo I. Las limitaciones del uso de rotenona es la falta de reproducibilidad de los resultados a lo largo de los experimentos y la cantidad de agregados y lesiones. Además, existe una elevada tasa de mortalidad en los animales inducida con rotenona. [10] [9]
Paraquat
El dicloruro de 1,1'-dimetil-4-4'-bipiridinio (Paraquat) es un herbicida no selectivo (Figura 7). [12] La exposición humana a esta sustancia química es altamente tóxica. Su estructura química es muy similar a MPP + , por lo tanto, se pensó que también actuaba como neurotoxina. [4] El paraquat tiene la capacidad de cruzar la BBB y es selectivo para las neuronas de dopamina cuando se inyecta mediante inyecciones estereotáxicas en el cerebro. Al igual que la rotenona, el paraquat también se puede administrar por vía periférica, sin embargo, esto puede provocar toxicidad sistémica. [11] Se encuentra que disminuye la concentración de dopamina y produce fenotipos parkinsonianos (tanto física como conductualmente). Mecánicamente, el paraquat se dirige al transportador de dopamina para ser transportado a las neuronas dopaminérgicas y termina en el cuerpo estriado. Permanece en el mesencéfalo durante aproximadamente cuatro semanas. Sin embargo, dado que es capaz de atravesar la BHE, la toxina se puede encontrar en otras regiones como la glándula pineal , los ventrículos cerebrales, el bulbo olfatorio , el hipotálamo y el área postrema . Varios estudios han demostrado la relación entre el paraquat y el estrés oxidativo, lo que indica que este puede ser otro mecanismo de la neurodegeneración inducida por el paraquat. Además, el herbicida se acumula en los pulmones y los riñones, lo que resulta en una alta toxicidad; así como la muerte. [9] [10]
Modelos genéticos
alfa-sinucleína
La alfa-sinucleína (α-sinucleína) es una proteína endógena codificada por el gen SNCA y conocida como el sello patológico de la enfermedad de Parkinson. [13] Se encuentra en distintas regiones del cuerpo, pero en la EP, la acumulación de alfa-sinucleína en el cerebro es de gran importancia. Esta proteína se pliega mal y se acumula creando agregados insolubles en el cerebro conocidos como cuerpos de Lewy (que se encuentran en el soma) y neuritas de Lewy (que se encuentran en el neuropilo) (Figura 8). Esta patología se conoce como sinucleinopatías. [8] [13] Las inclusiones / agregados conducen al agotamiento neuronal de la dopamina en la SNpc, así como a la pérdida terminal de la dopamina en el cuerpo estriado por la proyección de las neuronas de la SNpc a través de la vía nigroestriatal. Además, los estudios han demostrado que existe una formación progresiva de inclusiones de α-sinucleína en distintas áreas del cerebro como el hipocampo, la corteza y la amígdala. [14] [15] Sin embargo, de acuerdo con la estadificación de Braak , los agregados de α-sinucleína se desarrollan inicialmente en el bulbo olfatorio y en la parte inferior del tronco encefálico ; propagarse hacia el tronco encefálico superior y la sustancia negra; alcanzando el mesocortex y el tálamo ; y, en última instancia, cubriendo el neocórtex. [8] La estadificación de Braak es un método ampliamente utilizado para medir el estadio de la patología (el estadio 1 es el nivel más bajo de patología y el estadio 4 es el más alto) de la enfermedad de Parkinson; utilizado tanto en investigación básica como clínicamente. [13]
Etapa | Regiones cerebrales de la patología de la α-sinucleína |
---|---|
1 | bulbo olfatorio y tronco encefálico inferior |
2 | tronco encefálico superior y sustancia negra |
3 | mesocorteza y tálamo (en esta etapa se desarrollan déficits motores) |
4 | neocórtex |
Existen mecanismos propuestos por los cuales la α-sinucleína actúa, en términos de patología, siendo uno de ellos la inhibición de la vía de la autofagia-lisosoma. Esta vía es muy importante ya que es responsable de la degradación intracelular. [13] [16] Por lo tanto, dado que las fibrillas de α-sinucleína inhiben la función de la autofagia y perjudican la eliminación de la proteína agregada, se producen más inclusiones de α-sinucleína, ya que no se pueden degradar. Otros mecanismos patológicos incluyen el estrés oxidativo, la disfunción de las mitocondrias y la neuroinflamación. [13]
Fibrillas preformadas con alfa-sinucleína
El modelo de fibrillas preformadas se desarrolló como una forma de estudiar la propagación de la α-sinucleína. Este modelo consiste en inyectar fibrillas extracelulares de α-sinucleína mediante inyecciones estereotáxicas para inducir la agregación intracelular de α-sinucleína. En consecuencia, esto inducirá fenotipos parkinsonianos .
Las fibrillas preformadas de α-sinucleína (PFF) se fabrican in vitro utilizando monómeros de α-sinucleína recombinantes que se agregarán y formarán fibrillas. [13] Las fibrillas se pueden manipular para formar diferentes conformaciones, como ser sonicadas para formar fibrillas cortas o formar mezclas heterogéneas de fibrillas con oligómeros y monómeros. [15] Una vez que se generan las fibrillas, se pueden inyectar en el cerebro, donde se producirá la hiperfosforilación de la α-sinucleína endógena (pα-syn) e inducirá la agregación, formando inclusiones citoplasmáticas de cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy. Este método se puede inyectar en regiones del cerebro como SNpc y la corteza, sin embargo, la región más común para inyectar PFF es en el cuerpo estriado. Además, la propagación de las PFF de α-sinucleína a las regiones del cerebro se produce a través de la captación de las fibrillas por las terminales de las neuronas de dopamina que se abren camino hasta el soma en el SNpc (Figura 9). [13] Una limitación del modelo de fibrillas preformadas es que, aunque es un modelo ampliamente utilizado, carece de neurodegeneración manifiesta. [11]
Sobreexpresión mediada por vectores virales de alfa-sinucleína
Los diferentes modelos de sinucleína que se han utilizado ampliamente también se han enfrentado al desafío de dirigir las fibrillas a la SNpc, por lo que carecen de abundante neurodegeneración. A través de la administración de alfa-sinucleína mediada por vectores víricos, los vectores pueden dirigirse directamente a las neuronas dopaminérgicas. En este método se han utilizado vectores como lentivirus y virus adenoasociados . [13] [17] Este método permite apuntar a neuronas nigroestriatales, donde la proteína α-sinucleína puede sobreexpresarse y puede haber una producción de alfa-sinucleína, lo que conduce a una α-sinucleína fosforilada acumulada en el SNpc y una neurodegeneración dopaminérgica manifiesta. incluida la pérdida de terminales de dopamina en el cuerpo estriado. [17] Además, el uso de vectores virales permite una expresión más duradera de la α-sinucleína. La administración de la α-sinucleína a través del vector viral se realiza mediante inyecciones estereotáxicas en el cerebro de forma similar a las inyecciones de fibrillas preformadas de α-sinucleína. [17] [13] Además, la expresión óptima de pα-sinucleína en este método es alrededor de la semana 4 después de la inyección. [13]
En contraste con el modelo PFF, las inclusiones de α-sinucleína son nucleares y demuestran un transporte anterógrado en el que el pα-syn viaja desde el soma de la neurona a las terminales, donde la expresión se mantiene dentro de neuronas espinosas medianas. [13]
LRRK-2
La cinasa de repetición rica en leucina (LRRK2) es una proteína que, cuando muta , está implicada en la patología de la EP. Se asocia tanto con la EP familiar (causas más prevalentes de EP familiar) como con la EP esporádica. Hay mutaciones clave de la proteína LRRK2, como G2019, que es la mutación sin sentido más común y R1441C / G. [14] La mayoría de los estudios se han realizado en C.elegans , Drosophila y roedores (ratones y ratas). Aún no está claro el mecanismo de acción de LRRK2, sin embargo, la actividad quinasa es de importancia y su capacidad para funcionar como GTPasa también es un factor en su neurotoxicidad. [18] A diferencia de los otros modelos genéticos de la enfermedad de Parkinson, LRRK2 puede presentar tanto patología con cuerpos de Lewy como patología tau, pero tampoco está clara su relación. [18] Por otro lado, los resultados de los estudios de mutación de LRRK2 han demostrado déficits en la transmisión de dopamina, así como degeneración axonal. Al igual que en otros modelos animales genéticos, las mutaciones LRRK2 también producen pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y patología con cuerpos de Lewy. También se han estudiado los modelos de eliminación de LRRK2 y muestran el aumento de la agregación y acumulación de proteínas que también incluye α-sinucleína; pero no disminuye la degeneración de las neuronas nigroestriatales. [19] Una limitación del modelo animal LRRK2 es que, aunque hay una pérdida de neuronas dopaminérgicas, la neurodegeneración es muy baja.
ROSA1
Las mutaciones de la quinasa 1 inducida por Pten (PINK1) están asociadas con el parkinsonismo autosómico recesivo. [4] Es una quinasa neuroprotectora que se encuentra predominantemente en las mitocondrias y áreas citoplasmáticas de la célula. PINK1 también es una proteína quinasa de serina / treonina y está asociada con las mitocondrias. [20] PINK1, en estudios de investigación, se utiliza generalmente como modelo knockout (KO). El mecanismo de acción de este gen implica el reclutamiento del gen Parkin desde el citoplasma a las mitocondrias. Una vez reclutado, esto conduce a un aumento de la actividad de ubiquitina y, por lo tanto, induce mitofagia . La mitofagia es una vía en la que se degradan las mitocondrias. [21] Tanto PINK1 como Parkin comparten funciones en la misma vía, por lo tanto, sus actividades son similares. [19] Algunos estudios han demostrado la expresión de la mutación PINK1 en roedores, lo que induce la pérdida de neuronas dopaminérgicas y defectos motores. [14] Otros estudios están más asociados con PINK1 KO. Los knockouts de PINK1 muestran una reducción en los niveles de dopamina en el cuerpo estriado. [4] Expresan niveles muy bajos de pérdida de neuronas dopaminérgicas y no presentan formación de cuerpos de Lewy. Sin embargo, los modelos KO demuestran disfunción mitocondrial y estrés oxidativo. Por otro lado, los estudios demuestran la pérdida de neuronas dopaminérgicas y muestran déficits motores en ratas. [19]
DJ-1
Las mutaciones de proteína Deglycase (DJ-1) están asociadas con formas recesivas de parkinsonismo familiar. [14] Es una chaperona molecular que sufre una reacción de reducción-oxidación (redox) y juega un papel importante en la inhibición de la formación de agregados de alfa sinucleína. [4] Se cree que esto es posible debido a las propiedades antioxidantes de DJ-1 , por lo tanto, inhibe el estrés oxidativo en la célula, que es lo que induce los fenotipos patológicos. Para demostrar las propiedades neuroprotectoras propuestas de DJ-1, los estudios de eliminación de este gen han mostrado déficits motores en ratones, menos niveles de dopamina en el cuerpo estriado y ninguna evidencia de agregación de cuerpos de Lewy. [14] Además del modelo knockout, DJ-1 es muy sensible a las neurotoxinas (MPTP, 6-OHDA, etc.). Los estudios han demostrado que en esas condiciones, DJ-1 expresa pérdida de neuronas dopaminérgicas en la SNpc y defectos motores. [19]
Resumen
La Tabla 1 [8] [6] [22] [11] representa un resumen de los modelos animales con EP y detalles sobre sus mecanismos de acción, patogénesis y limitaciones.
Tipo de modelo | Asociación de DP | Categoría | Mecanismo de acción | Patogenia de la enfermedad de Parkinson | Limitaciones |
---|---|---|---|---|---|
6-OHDA | N / A | Neurotoxina | -daño oxidativo -inhibición del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial | -Disminución de neuronas dopaminérgicas estriatales -Disminución de terminales de dopamina -Disminución de neuronas TH + en estriado y SNpc -Déficits motores | Muerte neuronal rápida (apoptosis); no puede estudiar la progresión patológica |
MPTP | Neurotoxina | inhibición del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial | -Disminución de neuronas dopaminérgicas. -Disminución de neuronas dopaminérgicas estriatales. -Ligera disminución de los déficits motores | Muerte neuronal rápida (apoptosis); no puede estudiar la progresión patológica | |
Rotenona | Neurotoxina (herbicida) | inhibición del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial | -Disminución de neuronas dopaminérgicas. -Aumento de alfa sinucleína -Déficits motores | Extremadamente tóxico: muerte neuronal rápida | |
Paraquat | Neurotoxina (herbicida) | -inhibición del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial | -Disminución de neuronas TH + en el cuerpo estriado. -Déficits motores | Extremadamente tóxico: muerte neuronal rápida | |
Alfa-sinucleína (Gen SNCA) | EP esporádica | Genético | - Altera la autofagia - la vía de los lisosomas - Desregula la función mitocondrial y se agrega en los orgánulos. -induce un alto estrés oxidativo | -Agregación corporal de Lewy | Niveles bajos de pérdida de neuronas dopaminérgicas |
Repetir quinasa 2 rica en leucina (gen LRRK2) | EP familiar y esporádica * principalmente asociado con familiares | Genético | El mecanismo no está claro -Se propone la actividad quinasa así como la actividad GTPasa | -Agregación corporal de Lewy -Disminución de neuronas dopaminérgicas. -Déficits motores | Niveles bajos de pérdida de neuronas dopaminérgicas |
Quinasa 1 inducida por Pten (gen PINK1) | EP familiar recesiva | Genético | -disregula la función mitocondrial -activa la mitofagia con la interacción del gen Parkin | -Disminución de neuronas dopaminérgicas. -Déficits motores | Niveles bajos de pérdida de neuronas dopaminérgicas |
Deglycase de proteínas (gen DJ-1) | EP familiar recesiva | Genético | -Reacción de reducción-oxidación (RedOx) -Propiedades neuroprotectoras | DJ-1 KO: disminución de las neuronas dopaminérgicas en SNpc | DJ-1 KO: -Bajos niveles de pérdida dopaminérgica en el SNpc -Ausencia de agregación de cuerpos de Lewy |
Referencias
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