La hipótesis de la pleiotropía antagónica fue propuesta por primera vez por George C. Williams en 1957 como una explicación evolutiva de la senescencia . [1] La pleiotropía es el fenómeno en el que un gen controla más de un rasgo fenotípico en un organismo. [2] La pleiotropía antagonista es cuando un gen controla más de un rasgo, donde al menos uno de estos rasgos es beneficioso para la aptitud del organismo en una etapa temprana de la vida y al menos uno es perjudicial para la aptitud del organismo más adelante debido a una disminución en la fuerza de la selección natural. [3] [4]El tema de la idea de GC William sobre la pleiotropía antagónica era que si un gen causaba tanto una mayor reproducción en la vida temprana como el envejecimiento en la vida posterior, la senescencia sería adaptativa en la evolución. Por ejemplo, un estudio sugiere que dado que el agotamiento folicular en las mujeres humanas causa ciclos más regulares en la vida temprana y pérdida de fertilidad más adelante en la vida a través de la menopausia, se puede seleccionar si sus beneficios tempranos superan sus costos tardíos. [5]
Como restricción a la perfección
La pleiotropía antagonista es una de las varias razones que dan los biólogos evolutivos para que los organismos nunca puedan alcanzar la perfección a través de la selección natural . Los genes antagonistas pleiotrópicos son la explicación de las compensaciones de la aptitud . [3] Esto significa que los genes que son pleiotrópicos controlan algunos rasgos beneficiosos y algunos rasgos perjudiciales; por tanto, si persisten a través de la selección natural, esto evitará que los organismos alcancen la perfección porque si poseen los beneficios del gen, también deben poseer las imperfecciones o fallas. Un ejemplo de esto serían las roedores hembras que viven en un nido con otras hembras y pueden terminar alimentando a crías que no son suyas debido a su intenso impulso parental. [6] Se seleccionará este fuerte impulso parental, pero los organismos aún cometerán el error de alimentar a las crías que no son suyas y de asignar mal sus recursos.
Beneficios y costos
La pleiotropía antagonista tiene varias consecuencias negativas. Da lugar a una adaptación retrasada , una ruta de evolución alterada y una adaptación reducida de otros rasgos. [7] Además, el beneficio general de los alelos se reduce significativamente (aproximadamente a la mitad) por la pleiotropía. Aún así, la pleiotropía antagónica tiene algunos beneficios evolutivos. De hecho, la conservación de genes está directamente relacionada con el carácter pleiotrópico de un organismo. [8] Esto implica que los genes que controlan múltiples rasgos, incluso si los rasgos tienen diferentes implicaciones para la aptitud del organismo, tienen más poder de permanencia en un contexto evolutivo.
Papel en la selección sexual
En general, se acepta que la evolución de las características sexuales secundarias persiste hasta que los costos relativos de supervivencia superan los beneficios del éxito reproductivo. [9] A nivel de genes , esto significa una compensación entre variación y expresión de rasgos seleccionados. La selección sexual fuerte y persistente debería resultar en una disminución de la variación genética de estos rasgos. Sin embargo, se han informado niveles más altos de variación en los rasgos seleccionados sexualmente en comparación con los rasgos no seleccionados sexualmente. [10] Este fenómeno es especialmente claro en las especies de lek , donde los machos no confieren una ventaja inmediata a la hembra. La elección femenina probablemente depende de la correlación de las manifestaciones masculinas (características sexuales secundarias) con la calidad genética general. Si tal selección sexual direccional agota la variación en los machos, ¿por qué seguiría existiendo la elección femenina? Rowe y Houle responden a esta pregunta (la paradoja de lek ) utilizando la noción de captura genética , que combina los rasgos seleccionados sexualmente con la condición general del organismo. Postulan que los genes de las características sexuales secundarias deben estar vinculados pleiotrópicamente a la condición, una medida de la aptitud del organismo. En otras palabras, la variación genética en las características sexuales secundarias se mantiene debido a la variación en la condición del organismo. [11]
Papel en la enfermedad
La supervivencia de muchos trastornos genéticos graves en nuestra larga historia evolutiva ha llevado a los investigadores a reevaluar el papel de la pleiotropía antagonista en la enfermedad. Si los trastornos genéticos se definen por la existencia de alelos deletéreos, entonces la selección natural actuando durante el tiempo evolutivo daría como resultado una frecuencia de mutaciones menor que la que se observa actualmente. [12] En un artículo reciente, Carter y Nguyen identifican varios trastornos genéticos, argumentando que lejos de ser un fenómeno raro, la pleiotropía antagonista podría ser un mecanismo fundamental para la supervivencia de estos alelos no óptimos.
En uno de estos estudios, 99 individuos con síndrome de Laron (una forma rara de enanismo) fueron monitoreados junto con sus parientes no enanos durante un período de diez años. Los pacientes con síndrome de Laron poseen uno de los tres genotipos del gen del receptor de la hormona del crecimiento (GHR). La mayoría de los pacientes tienen una mutación del sitio de empalme A-> G en la posición 180 en el exón 6. Algunos otros poseen una mutación sin sentido (R43X), mientras que el resto son heterocigotos para las dos mutaciones. Los pacientes con síndrome de Laron experimentaron una menor incidencia de mortalidad por cáncer y diabetes en comparación con sus parientes no enanos. [13] Esto sugiere un papel para la pleiotropía antagonista, por la cual una mutación deletérea se conserva en una población porque aún confiere algún beneficio de supervivencia.
Otro caso de pleiotropía antagonista se manifiesta en la enfermedad de Huntington , un trastorno neurodegenerativo poco común caracterizado por un gran número de repeticiones CAG dentro del gen Huntingtin . La aparición de la enfermedad de Huntington suele observarse en la edad posterior a la reproducción y generalmente implica espasmos musculares involuntarios, dificultades cognitivas y problemas psiquiátricos. Por cierto, el elevado número de repeticiones de CAG se asocia con una mayor actividad de p53 , una proteína supresora de tumores que participa en la apoptosis . Se ha planteado la hipótesis de que esto explica las tasas más bajas de cáncer entre los pacientes de Huntington. La enfermedad de Huntington también se correlaciona con una alta fecundidad . [12]
Además, se encontró que los individuos con una mayor proporción proinflamatoria TNFα / IL-10 tenían una incidencia significativamente mayor de muerte por enfermedad cardiovascular en la vejez. Sin embargo, se planteó la hipótesis de que este genotipo prevalecía porque las proporciones más altas de TNFα / IL-10 permiten a las personas combatir de manera más eficaz la infección durante los años reproductivos. [14]
La anemia de células falciformes , la beta-talasemia y la fibrosis quística son algunos otros ejemplos del papel que puede desempeñar la pleiotropía antagonista en los trastornos genéticos. [12]
Ubicuidad
Aunque hay tantos efectos negativos relacionados con genes que son antagonísticamente pleiotrópicos, todavía está presente en la mayoría de las formas de vida. De hecho, la pleiotropía es uno de los rasgos más comunes que poseen los genes en general. [8] Además de eso, la pleiotropía está sometida a una fuerte selección estabilizadora . [7] En un experimento con ratones y la morfología de la mandíbula , 1/5 de los loci tuvieron efectos de pleiotropía en toda la mandíbula . [2] Otro ejemplo fue el estudio del biólogo ruso Dmitry K. Belyaev sobre la domesticación del zorro. [15] En el experimento del zorro de granja de Dmitry K. Belyaev, los zorros salvajes fueron criados solo por su comportamiento dócil. Después de 40 generaciones, habían surgido otros cambios fisiológicos que incluían colas acortadas, orejas caídas, una estrella blanca en la frente, colas enrolladas y patas más cortas. Dado que lo único que se seleccionó fue el comportamiento, esto lleva a los científicos a creer que estas características secundarias estaban controladas por el mismo gen o genes que el comportamiento dócil.
Adaptabilidad y senescencia
Se puede seleccionar un gen antagónico pleiotrópico si tiene efectos beneficiosos en la vida temprana mientras que tiene sus efectos negativos en la vida posterior, porque los genes tienden a tener un mayor impacto en la aptitud en la plenitud de un organismo que en su vejez. [5] Un ejemplo de esto son los niveles de testosterona en humanos masculinos. Los niveles más altos de esta hormona conducen a un mejor estado físico en los primeros años de vida, mientras que provocan una disminución del estado físico en la vida posterior debido a un mayor riesgo de cáncer de próstata. [16] Este es un ejemplo de pleiotropía antagónica que es una explicación de la senescencia. La senescencia es el acto de envejecer en los individuos; es el fracaso en el tiempo de los procesos de vida del individuo por causas naturales. [17] La teoría de Williams ha sido la motivación de muchos de los estudios experimentales sobre las razones del envejecimiento en los últimos 25 años. [18] Sin embargo, existe más de una teoría sobre el envejecimiento. El modelo que compite para explicar la senescencia es la hipótesis de la " acumulación de mutaciones " de Medawar , que dice que "a lo largo del tiempo evolutivo, las mutaciones de acción tardía se acumularán a un ritmo mucho más rápido que la mutación de acción temprana. Estas mutaciones de acción tardía conducirán a una disminución de la viabilidad y / o la fertilidad a medida que un organismo envejece ". [18] La teoría de Medawar se basa en el concepto más antiguo de sombra de selección que se había discutido a principios del siglo XX y condujo a la teoría de Medawar después de las discusiones con JBS Haldane en los años cuarenta. [19]
Ejemplos potenciales
Reparación de ADN
Teoría del envejecimiento del daño al ADN
Una explicación destacada del envejecimiento a nivel molecular es la teoría del envejecimiento del daño al ADN . Se ha propuesto que los elementos genéticos que regulan la reparación del ADN en las células somáticas pueden constituir un ejemplo importante de "genes" pleiotrópicos dependientes de la edad. [20] [21] Como señaló Vijg, [21] la reparación y el mantenimiento del genoma son beneficiosos en las primeras etapas de la vida al eliminar rápidamente el daño del ADN o las células dañadas. Sin embargo, los estudios de reparación del ADN en el cerebro [22] [23] y en el músculo [24] indican que la transición de la división celular mitótica a la condición posmitótica que ocurre temprano en la vida va acompañada de una reducción en la reparación del ADN. La expresión reducida de la reparación del ADN es presumiblemente parte de una adaptación evolutiva para desviar los recursos de la célula que se usaban previamente para la reparación del ADN, así como para la replicación y división celular, hacia funciones neuronales y musculares más esenciales. [20]
El efecto nocivo de esta reducción de la expresión controlada genéticamente es permitir una mayor acumulación de daño en el ADN. La reparación reducida del ADN provoca un mayor deterioro de la transcripción y una pérdida progresiva de la función celular y tisular. Sin embargo, estos efectos dañinos del daño del ADN son acumulativos y más severos en individuos cronológicamente mayores cuyo número disminuye con el tiempo (por causas de muerte que pueden ser independientes de la senescencia). Como consecuencia, predominarían los efectos beneficiosos de los elementos genéticos que controlan la reducción de la reparación del ADN en etapas tempranas de la vida. Por tanto, los elementos genéticos reguladores que reducen la expresión de genes de reparación del ADN en células posmitóticas parecen ser ejemplos importantes de los "genes" pleiotrópicos postulados que son beneficiosos en la juventud pero perjudiciales en la vejez. [20]
Teoría de los telómeros
Otro ejemplo relacionado con el envejecimiento es la teoría de los telómeros. La teoría de los telómeros propone que los telómeros se acortan con la división celular repetida, lo que se atribuye a la senescencia celular y al daño tisular. [25] El problema de la replicación final explica el mecanismo detrás de la incapacidad de la ADN polimerasa para iniciar el cebador de ARN para realizar su función de completar la hebra rezagada debido al acortamiento del ADN. El acortamiento de los telómeros es común en las células somáticas. Sin embargo, la línea germinal y las células madre previenen el problema de la replicación final con la ayuda de la telomerasa. La telomerasa alarga el extremo 3 'que luego se forma en un bucle en T para evitar que la célula entre en la fase G0 y la senescencia celular. [25]
La inflamación y el daño a los tejidos son los problemas subyacentes debido al aumento de células senescentes. En varios estudios, los telómeros acortados se han asociado con sarcopenia relacionada con la edad, [26] enfermedad cardiovascular aterosclerótica [27] y cáncer. [28] Sin embargo, todavía existe la pregunta de si la longitud de los telómeros causa estas enfermedades o si las enfermedades causan el acortamiento de los telómeros. Por lo tanto, el acortamiento de los telómeros cumple con la teoría de la pleiotropía antagónica. La compensación existe ya que la célula se beneficia de la telomerasa, que previene la detención permanente del crecimiento, pero el acortamiento de los telómeros está asociado con la pérdida funcional.
Teoría de los radicales libres
Otro ejemplo relacionado con el envejecimiento es la teoría de los radicales libres. La teoría de los radicales libres sugiere que los radicales libres, que son producidos por la respiración aeróbica, están causando estrés oxidativo en el cuerpo. Este estrés oxidativo resultará en envejecimiento y conducirá a la muerte. [29] Los radicales centrados en oxígeno son muy reactivos y pueden causar la acumulación de daño en lípidos, ácidos nucleicos y proteínas dentro del cuerpo. Esta acumulación de daño en las moléculas biológicas cambia el marco y conduce a una reducción en los niveles de actividad de las moléculas. Los peróxidos lipídicos se acumulan en los fosfolípidos de la membrana, lo que a su vez disminuye la eficacia de la membrana mitocondrial como barrera. El proceso de transcripción y traducción del ADN también adquiere daño oxidativo. El resultado son alteraciones en los emparejamientos de bases de la secuencia de ADN. La investigación ha encontrado que las mutaciones en el ADN causadas por el daño de los radicales libres son muy poco comunes, pero aun así conducirían a la acumulación de proteínas dañadas, así como a una disminución de la actividad biológica. [25]
Ver también
- Evolución del envejecimiento
Referencias
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