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Un inhibidor de la angiogénesis es una sustancia que inhibe el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos ( angiogénesis ). Algunos inhibidores de la angiogénesis son endógenos y una parte normal del control del organismo y otros se obtienen de forma exógena a través de fármacos o dietas .

Si bien la angiogénesis es una parte fundamental de la cicatrización de heridas y otros procesos favorables, ciertos tipos de angiogénesis están asociados con el crecimiento de tumores malignos . Por tanto, los inhibidores de la angiogénesis se han estudiado de cerca para un posible tratamiento del cáncer . Alguna vez se pensó que los inhibidores de la angiogénesis tenían potencial como un tratamiento " milagroso " aplicable a muchos tipos de cáncer, pero las limitaciones de la terapia anti-angiogénica se han demostrado en la práctica. [1] No obstante, los inhibidores se utilizan para tratar eficazmente el cáncer, la degeneración macular en el ojo y otras enfermedades que involucran la proliferación de vasos sanguíneos. [2] [3]

Mecanismo de acción [ editar ]

Cuando un tumor estimula el crecimiento de nuevos vasos, se dice que se ha sometido a un "cambio angiogénico". El principal estímulo para este cambio angiogénico parece ser la privación de oxígeno, aunque también pueden influir otros estímulos como la inflamación, las mutaciones oncogénicas y el estrés mecánico. El cambio angiogénico conduce a la expresión tumoral de factores proangiogénicos y aumenta la vascularización del tumor. [4] Específicamente, las células tumorales liberan varios factores paracrinos proangiogénicos (incluida la angiogenina , el factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGF ), el factor de crecimiento de fibroblastos ( FGF ) y el factor de crecimiento transformante-β ( TGF-β ). Estos estimulanProliferación, migración e invasión de células endoteliales que dan como resultado nuevas estructuras vasculares que brotan de los vasos sanguíneos cercanos. Las moléculas de adhesión celular , como las integrinas , son críticas para la unión y migración de las células endoteliales a la matriz extracelular . [4]

Inhibición de la vía de VEGF [ editar ]

La inhibición de la angiogénesis requiere un tratamiento con factores anti-angiogénicos, o fármacos que reduzcan la producción de factores pro-angiogénicos, impidan que se unan a sus receptores o bloqueen sus acciones. La inhibición de la vía de VEGF se ha convertido en el foco de la investigación de la angiogénesis, ya que aproximadamente el 60% de los tumores malignos expresan altas concentraciones de VEGF. Las estrategias para inhibir la vía de VEGF incluyen anticuerpos dirigidos contra VEGF o VEGFR, híbridos solubles de VEGFR / VEGFR e inhibidores de tirosina quinasa . [4] [5] El inhibidor de la vía del VEGF más utilizado en el mercado hoy en día es el bevacizumab . [ cita requerida ]Bevacizumab se une a VEGF e inhibe su unión a los receptores de VEGF. [6]

Regulación endógena [ editar ]

La angiogénesis está regulada por la actividad de estimuladores e inhibidores endógenos. Los inhibidores endógenos, que se encuentran en el cuerpo de forma natural, están involucrados en el proceso diario de regular la formación de vasos sanguíneos. Los inhibidores endógenos a menudo se derivan de la matriz extracelular o de las proteínas de la membrana basal y funcionan interfiriendo con la formación y migración de células endoteliales, la morfogénesis del tubo endotelial y la regulación negativa de genes expresados ​​en células endoteliales.

Durante el crecimiento del tumor, la acción de los estimuladores de la angiogénesis supera el control de los inhibidores de la angiogénesis, lo que permite el crecimiento y la formación de vasos sanguíneos no regulados o menos regulados. [7] Los inhibidores endógenos son objetivos atractivos para la terapia del cáncer porque son menos tóxicos y es menos probable que produzcan resistencia a los medicamentos que algunos inhibidores exógenos. [4] [5] Sin embargo, el uso terapéutico de inhibidores endógenos tiene desventajas. En estudios con animales, se requirieron altas dosis de inhibidores para prevenir el crecimiento tumoral y el uso de inhibidores endógenos probablemente sería a largo plazo. [7]

InhibidoresMecanismo
VEGFR-1 y NRP-1 solublesreceptores señuelo [8] para VEGF -B y PIGF
Angiopoyetina 2antagonista de la angiopoyetina 1
TSP-1 y TSP-2inhibir la migración celular , la proliferación celular , la adhesión celular y la supervivencia de las células endoteliales
angiostatina y moléculas relacionadasinhibir la proliferación celular e inducir la apoptosis de las células endoteliales
endostatinainhibir la migración celular, la proliferación celular y la supervivencia de las células endoteliales
vasostatina , calreticulinainhibir la proliferación celular de células endoteliales
factor plaquetario-4inhibe la unión de bFGF y VEGF
TIMP y CDAIinhibir la migración celular de las células endoteliales
Meth-1 y Meth-2
IFN-α , -β y -γ , CXCL10 , IL-4 , -12 y -18inhibir la migración celular de las células endoteliales, regular a la baja el bFGF
protrombina ( dominio kringle -2), fragmento de antitrombina IIIinhibir la proliferación celular de células endoteliales
prolactinaVEGF
VEGIafecta la proliferación celular de las células endoteliales
SPARCinhibir la unión y la actividad de VEGF
osteopontinainhibir la señalización de la integrina
maspininhibe las proteasas
canstatin (un fragmento de COL4A2 )inhibe la migración de las células endoteliales, induce la apoptosis [9]
proteína relacionada con la proliferinaproteína lisosomal de unión a manosa 6-fosfato [10]

Un método reciente para la administración de factores antiangiogénicos a regiones tumorales en pacientes con cáncer utiliza bacterias modificadas genéticamente que pueden colonizar tumores sólidos in vivo , como Clostridium , Bifidobacteria y Salmonella, mediante la adición de genes para factores antiangiogénicos como la endostatina o IP10 quimiocinay la eliminación de los genes de virulencia dañinos. También se puede agregar un objetivo al exterior de las bacterias para que se envíen al órgano correcto del cuerpo. Luego, las bacterias se pueden inyectar en el paciente y se ubicarán en el sitio del tumor, donde liberan un suministro continuo de los medicamentos deseados en las proximidades de una masa cancerosa en crecimiento, lo que evita que pueda obtener acceso al oxígeno y, en última instancia, matando de hambre a las células cancerosas. [11] Se ha demostrado que este método funciona tanto in vitro como in vivo en modelos de ratones, con resultados muy prometedores. [12] Se espera que este método se convierta en algo común para el tratamiento de varios tipos de cáncer en humanos en el futuro. [ cita requerida ]

Regulación exógena [ editar ]

Dieta [ editar ]

Algunos de los componentes comunes de las dietas humanas también actúan como inhibidores de la angiogénesis leves y por lo tanto se han propuesto para angioprevention , la prevención de la metástasis a través de la inhibición de la angiogénesis . En particular, los siguientes alimentos contienen inhibidores importantes y se han sugerido como parte de una dieta saludable para este y otros beneficios:

  • Productos de soya como el tofu y el tempeh (que contienen el inhibidor " genisteína ") [13]
  • Hongos Agaricus subrufescens (contienen los inhibidores piroglutamato de sodio y ergosterol ) [14] [15]
  • Extracto de frambuesa negra ( Rubus occidentalis ) [16]
  • Hongos Lingzhi (mediante la inhibición de VEGF y TGF-beta ) [17]
  • Hongos Trametes versicolor ( polisacárido-K ) [18] [19] [20]
  • Hongos maitake (a través de la inhibición de VEGF ) [21]
  • Phellinus linteus setas [22] (a través de sustancia activa Interfungins A la inhibición de la glicación ) [23]
  • Té verde ( catequinas ) [24]
  • Regaliz ( ácido glicirrícico ) [25]
  • Vino tinto ( resveratrol ) [25]
  • Hierbas medicinales y fitoquímicos antiangiogénicos [26]
  • Jalea real ( ácido de abeja reina ) [27]

Drogas [ editar ]

La investigación y el desarrollo en este campo han sido impulsados ​​en gran parte por el deseo de encontrar mejores tratamientos contra el cáncer. Los tumores no pueden crecer más de 2 mm sin angiogénesis. Al detener el crecimiento de los vasos sanguíneos, los científicos esperan cortar los medios por los cuales los tumores pueden nutrirse y, por lo tanto, hacer metástasis .

Además de su uso como fármacos contra el cáncer, se están investigando los inhibidores de la angiogénesis para su uso como agentes contra la obesidad , ya que los vasos sanguíneos del tejido adiposo nunca maduran por completo y, por lo tanto, son destruidos por los inhibidores de la angiogénesis. [28] Los inhibidores de la angiogénesis también se utilizan como tratamiento para la forma húmeda de la degeneración macular. Al bloquear el VEGF, los inhibidores pueden causar la regresión de los vasos sanguíneos anormales en la retina y mejorar la visión cuando se inyectan directamente en el humor vítreo del ojo. [29]

Resumen [ editar ]

InhibidoresMecanismo
bevacizumab (Avastin)VEGF
itraconazolinhibe la fosforilación, glicosilación , señalización de mTOR , proliferación de células endoteliales, migración celular, formación de lumen y angiogénesis asociada a tumores de VEGFR . [30] [31] [32]
carboxiamidotriazolinhibir la proliferación celular y la migración celular de las células endoteliales
TNP-470 (un análogo de fumagilina )
CM101activar el sistema inmunológico
IFN-αregulan a la baja los estimuladores de la angiogénesis e inhiben la migración celular de las células endoteliales
IL-12estimular la formación de inhibidores de la angiogénesis
factor plaquetario-4inhibe la unión de los estimuladores de la angiogénesis
suramina
SU5416
trombospondina
Antagonistas de VEGFR
esteroides angiostáticos + heparinainhibir la degradación de la membrana basal
Factor inhibidor de la angiogénesis derivado del cartílago
inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz
angiostatinainhibir la proliferación celular e inducir la apoptosis de las células endoteliales
endostatinainhibir la migración celular, la proliferación celular y la supervivencia de las células endoteliales
2-metoxiestradiolinhibir la proliferación celular y la migración celular e inducir la apoptosis de las células endoteliales
tecogalaninhibir la proliferación celular de células endoteliales
tetratiomolibdatoquelación del cobre que inhibe el crecimiento de los vasos sanguíneos
talidomidainhibir la proliferación celular de células endoteliales
trombospondinainhibir la migración celular, la proliferación celular, la adhesión celular y la supervivencia de las células endoteliales
prolactinaVEGF
Inhibidores de α V β 3inducir la apoptosis de las células endoteliales
linomidainhibir la migración celular de las células endoteliales
ramucirumabinhibición de VEGFR 2 [33]
tasquinimodDesconocido [34]
ranibizumabVEGF [35]
sorafenib (Nexavar)inhibir quinasas
sunitinib (Sutent)
pazopanib (Votrient)
everolimus (Afinitor)
Mecanismo de acción de los inhibidores de la angiogénesis. Bevacizumab se une a VEGF inhibiendo su capacidad para unirse y activar los receptores de VEGF. Sunitinib y Sorafenib inhiben los receptores de VEGF. El sorafenib también actúa aguas abajo.

Bevacizumab [ editar ]

Mediante la unión a VEGFR y otros receptores de VEGF en las células endoteliales, VEGF puede desencadenar múltiples respuestas celulares como promover la supervivencia celular, prevenir la apoptosis y remodelar el citoesqueleto , todo lo cual promueve la angiogénesis. Bevacizumab (nombre comercial de Avastin) atrapa el VEGF en la sangre, lo que reduce la unión del VEGF a sus receptores. Esto da como resultado una activación reducida de la vía de la angiogénesis, inhibiendo así la formación de nuevos vasos sanguíneos en los tumores. [7]

Después de una serie de ensayos clínicos en 2004, Avastin fue aprobado por la FDA, convirtiéndose en el primer fármaco anti-angiogénesis disponible comercialmente. La aprobación de Avastin por la FDA para el tratamiento del cáncer de mama se revocó posteriormente el 18 de noviembre de 2011. [36]

Talidomida [ editar ]

A pesar del potencial terapéutico de los fármacos anti-angiogénesis, también pueden ser dañinos cuando se usan de manera inapropiada. La talidomida es uno de esos agentes antiangiogénicos. Se administró talidomida a mujeres embarazadas para tratar las náuseas. Sin embargo, cuando las mujeres embarazadas toman un agente antiangiogénico, el feto en desarrollo no formará correctamente los vasos sanguíneos, lo que impedirá el desarrollo adecuado de las extremidades fetales y el sistema circulatorio. A finales de la década de 1950 y principios de la de 1960, nacieron miles de niños con deformidades , sobre todo focomelia , como consecuencia del uso de talidomida. [37]

Cannabinoides [ editar ]

Según un estudio publicado en la edición del 15 de agosto de 2004 de la revista Cancer Research , los cannabinoides , los ingredientes activos de la marihuana , restringen el brote de los vasos sanguíneos a los gliomas (tumores cerebrales) implantados debajo de la piel de los ratones, al inhibir la expresión de genes necesarios para la producción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). [38]

Efectos secundarios generales de las drogas [ editar ]

Sangrado [ editar ]

El sangrado es uno de los efectos secundarios más difíciles de controlar; esta complicación es algo inherente a la eficacia del fármaco. Se ha demostrado que el bevacizumab es el fármaco con más probabilidades de causar complicaciones hemorrágicas. [ cita requerida ] Si bien los mecanismos de sangrado inducidos por agentes anti-VEGF son complicados y aún no se comprenden totalmente, la hipótesis más aceptada es que el VEGF podría promover la supervivencia e integridad de las células endoteliales en la vasculatura adulta y su inhibición puede disminuir la capacidad de renovación de células endoteliales dañadas. [39]

Aumento de la presión arterial [ editar ]

En un estudio realizado por ML Maitland, se informó un aumento medio de la presión arterial sistólica de 8,2 mm Hg y diastólica de 6,5 mm Hg en las primeras 24 horas después del primer tratamiento con sorafenib, un inhibidor de la vía del VEGF. [40] [se necesita fuente no primaria ]

Efectos secundarios menos comunes [ editar ]

Debido a que estos medicamentos actúan sobre partes de la sangre y los vasos sanguíneos, tienden a tener efectos secundarios que afectan estos procesos. Aparte de los problemas de hemorragia e hipertensión, los efectos secundarios menos comunes de estos medicamentos incluyen piel seca y con picazón, síndrome mano-pie (áreas sensibles y engrosadas en la piel, a veces con ampollas en las palmas y plantas de los pies), diarrea, fatiga y falta de sangre. cuenta. Los inhibidores de la angiogénesis también pueden interferir con la cicatrización de heridas y hacer que los cortes vuelvan a abrirse o sangren. En raras ocasiones, pueden producirse perforaciones (orificios) en los intestinos. [39]

Ver también [ editar ]

  • Inhibidor 1 de la angiogénesis específico del cerebro (y otros)

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • La idea de la antiangiogénesis fue pionera en el Dr. Judah Folkman. Ver [1] y [2]
  • Inhibidores de la angiogénesis para el cáncer - de The Angiogenesis Foundation , 23 de junio de 2009
  • Inhibidores de la angiogénesis para enfermedades oculares - de The Angiogenesis Foundation , 23 de junio de 2009
  • Inhibidores de la angiogénesis en el tratamiento del cáncer - del Instituto Nacional del Cáncer
  • Angiogénesis + Inhibidores en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .