Apoptosoma
El apoptosoma es una gran estructura de proteína cuaternaria formada en el proceso de apoptosis . Su formación se desencadena por la liberación de citocromo c de las mitocondrias en respuesta a un estímulo de muerte celular interno (intrínseco) o externo (extrínseco). Los estímulos pueden variar desde daño al ADN e infección viral hasta señales de desarrollo como las que conducen a la degradación de la cola de un renacuajo .
En las células de mamíferos, una vez que se libera el citocromo c , se une a la proteína citosólica Apaf-1 para facilitar la formación de un apoptosoma. Un estudio bioquímico temprano sugiere una proporción de dos a uno de citocromo c a apaf-1 para la formación de apoptosomas. Sin embargo, estudios estructurales recientes sugieren que la proporción de citocromo c a apaf-1 es de uno a uno. También se ha demostrado que el nucleótido dATP como tercer componente se une a apaf-1, sin embargo, su función exacta aún se debate. El apoptosoma de los mamíferos nunca se había cristalizado, pero en 2002 se obtuvieron imágenes de un apoptosoma de APAF-1 / citocromo-c humano a una resolución más baja (2 nm ) mediante microscopía electrónica de transmisión criogénica , [2]revelando una partícula en forma de rueda heptamérica con simetría de 7 veces. Recientemente, una estructura de resolución media (9,5 Ångström) del apoptosoma humano también se resolvió mediante microscopía crioelectrónica, que permite una inferencia inequívoca de las posiciones de todos los dominios APAF-1 (CARD, NBARC y WD40) y el citocromo c. También existe ahora una estructura cristalina de la subunidad Apaf-1 inactiva monomérica (PDB 3SFZ). [1] [3]
Una vez formado, el apoptosoma puede reclutar y activar la pro-caspasa-9 inactiva . Una vez activada, esta caspasa iniciadora puede activar las caspasas efectoras y desencadenar una cascada de eventos que conducen a la apoptosis.
El término apoptosoma se introdujo por primera vez en el artículo de 1998 de Yoshihide Tsujimoto "Papel de las proteínas de la familia Bcl-2 en la apoptosis : ¿apoptosomas o mitocondrias ?". [4] Sin embargo, el Apoptosoma se conocía antes de este tiempo como un complejo ternario . Este complejo involucró a caspasa-9 y Bcl-XL, cada uno de los cuales se unió a un dominio Apaf-1 específico . Se creía entonces que la formación de este complejo desempeñaba un papel regulador en la muerte de células de mamíferos . [5]En diciembre del mismo año, se publicó un artículo adicional en The Journal of Biological Chemistry que indica que Apaf-1 es el regulador de la apoptosis, a través de la activación de la procaspasa-9. [6]
Los criterios para un apoptosoma se establecieron en 1999. En primer lugar, debe ser un complejo grande (más de 1,3 millones de Dalton). En segundo lugar, su formación requiere la hidrólisis de un enlace de alta energía de ATP o dATP. Y por último debe activar la procaspasa-9 en su forma funcional. La formación de este complejo es un punto sin retorno y se producirá la apoptosis. El APAF-1 estable y el complejo mutimérico de citocromo se ajustan a esta descripción y ahora se denomina apoptosoma. [7]
Se pensó que el apoptosoma era un complejo mutimérico por dos razones. En primer lugar, acercar varias moléculas de procaspasa-9 para la escisión. Y en segundo lugar, para elevar el umbral de apoptosis, por lo tanto, la fuga inespecífica de citocromo c no daría lugar a apoptosis. [7]
