El trifosfato de desoxiadenosina ( dATP ) es un nucleótido que se usa en las células para la síntesis (o replicación) del ADN , como sustrato de la ADN polimerasa . [1] Se clasifica como un nucleósido trifosfato de purina , con su estructura química que consiste en una molécula de azúcar desoxirribosa unida a una adenina y a tres grupos fosfato . Se diferencia de la molécula de transferencia de energía trifosfato de adenosina (ATP) por un solo grupo hidroxilo (el grupo -OH en el carbono 2 ' de la pentosa el azúcar se reemplaza por -H en dATP), lo que da como resultado una desoxirribosa en lugar de una ribosa . Se pueden hidrolizar dos grupos fosfato para producir monofosfato de desoxiadenosina , que luego se puede usar para sintetizar ADN. [2]
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Nombres | |
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Nombre IUPAC [[(2 R , 3 S , 5 R ) -5- (6-aminopurin-9-il) -3-hidroxioxolan-2-il] metoxi-hidroxifosforil] fosfono hidrogenofosfato | |
Otros nombres dATP, trifosfato de 2'-desoxiadenosina | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
ChemSpider |
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Tarjeta de información ECHA | 100.016.058 ![]() |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
InChI
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Sonrisas
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Propiedades | |
Fórmula química | C 10 H 16 N 5 O 12 P 3 |
Masa molar | 491.181623 |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
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Referencias de Infobox | |
Los hallazgos también han sugerido que el dATP puede actuar como una molécula de transferencia de energía para mantener la viabilidad celular. [3]
Síntesis
Síntesis enzimática de trifosfato de desoxiadenosina
El trifosfato de desoxiadenosina se puede sintetizar enzimáticamente con ADN como material de partida usando desoxirribonucleasa (DNasa), nucleasa P1, adenilato quinasa y piruvato quinasa . [4] La síntesis comienza con la desnaturalización térmica del ADN seguida de un tratamiento con DNasa I para producir oligómeros . A continuación, la solución se trata con nucleasa P1 para formar monofosfatos de desoxinucleósido . Usando una mezcla de adenilato quinasa y piruvato quinasa, el monofosfato de desoxiadenosina se convirtió selectivamente en dATP. Después de la purificación, se puede lograr una pureza del 90% -95% utilizando este método de síntesis con un rendimiento total del 40%. [4]
Efectos en la salud
En individuos inmunodeprimidos
Los niveles altos de dATP en el cuerpo pueden ser tóxicos y resultar en una función inmunológica deteriorada , ya que el dATP actúa como un inhibidor no competitivo de la enzima ribonucleótido reductasa de síntesis de ADN . Los pacientes con deficiencia de adenosina desaminasa (ADA) tienden a tener concentraciones elevadas de dATP intracelular porque la adenosina desaminasa normalmente frena los niveles de adenosina convirtiéndola en inosina . [5] [6]
Se sabe que la deficiencia de la enzima adenosina desaminasa causa inmunodeficiencia en los individuos. [7] La investigación ha encontrado que el dATP puede ser un metabolito tóxico potencial en la deficiencia de adenosina desaminasa . [6] Se encontró que los pacientes del estudio que eran inmunodeficientes y deficientes en adenosina desaminasa tenían más de 50 veces los niveles de dATP en sus eritrocitos en comparación con los pacientes no inmunodeficientes y deficientes en adenosina desaminasa. Esto es anormal y proporciona evidencia de que los niveles elevados de dATP en eritrocitos son los metabolitos tóxicos responsables de la deficiencia del sistema inmunológico en personas con deficiencia de adenosina desaminasa. [6] La infusión de eritrocitos normales sin deficiencia de enzimas resultó en la pérdida de dATP en los eritrocitos de estos individuos.
Se ha demostrado que las células que carecen de la capacidad para transportar o fosforilar el dATP exhiben una mayor resistencia a los efectos tóxicos del dATP excesivo, lo que sugiere que la toxicidad del dATP depende de la capacidad para fosforilar el dATP intracelularmente . [8] Como tal, algunos tratamientos para la ADA se centran en reducir la fosforilación de dATP mediante la inhibición dirigida de las desoxinucleósido quinasas responsables , como la adenosina quinasa y la desoxicitidina quinasa . [9] La desoxicitidina administrada por vía intravenosa también se ha utilizado como tratamiento con ADA, aunque un estudio clínico encontró que la desoxicitidina solo tuvo efectos clínicos limitados sobre la inmunidad de células T de los pacientes con ADA sin descartar que algunos pacientes pueden responder de manera más significativa a la terapia con desoxicitidina. [10]
En el músculo cardíaco
En la miosina cardíaca , se ha demostrado que el dATP es una alternativa viable al ATP como sustrato energético para facilitar la formación de puentes cruzados . En un experimento que involucró miocardiopatía dilatada canina (MCD), se descubrió que el aumento de la dATP cardíaca era un tratamiento potencialmente eficaz para la MCD. [11] [12] El dATP puede aumentar la contractilidad y la presión sistólica en un corazón defectuoso y también puede mejorar la contracción y restaurar la función de la bomba cardíaca. [13] Además, se ha descubierto que el dATP no solo restablece la función sistólica normal en pacientes con deficiencias cardiovasculares, sino que también puede aumentar la contracción, así como la tasa de puente cruzado del músculo cardíaco de pacientes en su etapa terminal congestiva. insuficiencia cardíaca sin obstaculizar o perjudicar la relajación sistólica. [14]
Inhibición de dATP de ribonucleótidos reductasas
La ribonucleótido reductasa de clase Ia de E. coli confirma que dATP regula las actividades de la ribonucleótido reductasa uniéndose al sitio A de los sitios de unión de nucleótidos. [15] La inhibición de la ribonucleótido reductasa de clase Ia de E. coli por el dATP se debe al aumento del espacio entre el cofactor del radical cisteína y tirosina en el sitio C y 𝛃2 respectivamente, que a su vez inhibe la formación del sitio activo. que suele ser una reducción necesaria. [15] En la ribonucleótido reductasa humana, la estructura α6 inducida por dATP inhibe la actividad de la ribonucleótido reductasa al evitar que la subunidad 𝛃 acceda al sitio activo de la subunidad 𝛂. [dieciséis]
Ver también
- Trifosfato de adenosina (ATP)
- Deficiencia de adenosina desaminasa (ADA)
- Miocardiopatía dilatada (DCM)
- Ribonucleótido reductasas (RNR)
Referencias
- ^ Romaniuk PJ, Eckstein F (julio de 1982). "Un estudio del mecanismo de la ADN polimerasa de T4 con análogos de fosforotioato diastereoméricos de trifosfato de desoxiadenosina" . La revista de química biológica . 257 (13): 7684–8. doi : 10.1016 / S0021-9258 (18) 34435-1 . PMID 7045112 .
- ^ PubChem. "2'-desoxiadenosina 5'-trifosfato" . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 30 de abril de 2020 .
- ^ Nakashima K, Nakashima H, Shimoyama M (septiembre de 1991). "Trifosfato de desoxiadenosina que actúa como una molécula de transferencia de energía en la adenosina desaminasa inhibe los eritrocitos humanos". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación de células moleculares . 1094 (3): 257–62. doi : 10.1016 / 0167-4889 (91) 90084-b . PMID 1911876 .
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enlaces externos
- Entrada KEGG en dATP