El linfoma de células B extragrande ( Bcl-xL ), codificado por el gen 1 tipo BCL2 , es una molécula transmembrana en las mitocondrias . Es un miembro de la familia de proteínas Bcl-2 y actúa como una proteína antiapoptótica al prevenir la liberación de contenidos mitocondriales como el citocromo c , lo que conduce a la activación de caspasa y, en última instancia, a la muerte celular programada . [1]
Función
Es un concepto bien establecido en el campo de la apoptosis que cantidades relativas de la familia de proteínas Bcl-2 pro y anti-supervivencia determinan si la célula sufrirá la muerte celular; si hay más Bcl-xL, los poros no son permeables a las moléculas proapoptóticas y la célula sobrevive. Sin embargo, si Bax y Bak se activan, y Bcl-xL es secuestrado por factores de solo BH3 (p. Ej., Bim ) que provocan la formación de un poro, se libera el citocromo c que da lugar al inicio de la cascada de caspasas y eventos apoptóticos. [2]
Si bien aún no se conoce la ruta de señalización exacta de Bcl-xL, se cree que Bcl-xL difiere mucho de Bcl-2 en su mecanismo de inducción de apoptosis. Bcl-xL es aproximadamente diez veces más funcional que Bcl-2 cuando es inducido por el fármaco de quimioterapia Doxorrubicina [3] y puede unirse específicamente a los residuos del citocromo C, previniendo la apoptosis. [4] También puede prevenir la formación del complejo Apaf-1 y Caspase 9 actuando directamente sobre Apaf-1 en lugar de Caspase 9, como se muestra en los homólogos de nematodos. [5]
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Significación clínica
La disfunción de Bcl-xL en ratones puede causar una producción ineficaz de glóbulos rojos, anemia severa, hemólisis y muerte. Esta proteína también se ha demostrado como un requisito para la producción de hemo [6] y en el linaje eritroide, Bcl-xL es un factor de supervivencia importante responsable de aproximadamente la mitad de la "señal" de supervivencia total que los proeritroblastos deben recibir para sobrevivir y volverse rojos. células. El promotor Bcl-xL contiene sitios GATA-1 y Stat5. Esta proteína se acumula a lo largo de la diferenciación, asegurando la supervivencia de los progenitores eritroides. Debido a que el metabolismo del hierro y la incorporación a la hemoglobina ocurren dentro de las mitocondrias, se sugirió que Bcl-xL desempeña un papel adicional en la regulación de este proceso en los eritrocitos, lo que podría conducir a un papel en la policitemia vera , una enfermedad en la que hay una sobreproducción de eritrocitos. [7]
Al igual que otros miembros de la familia Bcl-2, Bcl-xL se ha implicado en la supervivencia de las células cancerosas al inhibir la función de p53 , un supresor de tumores. En las células cancerosas de ratón, las que contenían Bcl-xL pudieron sobrevivir, mientras que las que solo expresaban p53 murieron en un pequeño período de tiempo. [8]
Bcl-xL es un objetivo de varios agentes senolíticos . Los estudios de cultivos celulares de células endoteliales de la vena umbilical humana senescentes han demostrado que tanto la fisetina como la quercetina inducen la apoptosis mediante la inhibición de Bcl-xL. [9] La fisetina tiene aproximadamente el doble de potencia senolítica que la quercetina. [10]
El inhibidor de Bcl-xL de molécula pequeña que se une directamente a Bcl-xL y libera a su pareja, como Bax, una proteína proapoptótica, se ha sugerido como una estrategia contra el cáncer mediante la inducción de apoptosis. [ cita requerida ]
Proteínas relacionadas
Otras proteínas Bcl-2 incluyen Bcl-2 , Bcl-w , Bcl-xs y Mcl-1 .
Referencias
- ^ Korsmeyer, Stanley J. (marzo de 1995). "Reguladores de la muerte celular". Tendencias en Genética . 11 (3): 101-105. doi : 10.1016 / S0168-9525 (00) 89010-1 . PMID 7732571 .
- ^ Finucane, Deborah M .; et al. (22 de enero de 1999). "La activación de caspasa inducida por Bax y la apoptosis a través de la liberación de citocromoc de las mitocondrias es inhibible por Bcl-xL" . La revista de química biológica . 274 (4): 2225–2233. doi : 10.1074 / jbc.274.4.2225 . PMID 9890985 .
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