La ataxina-1 es una proteína de unión al ADN que en los seres humanos está codificada por el gen ATXN1 . [5] [6]
ATXN1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | ATXN1 , ATX1, D6S504E, SCA1, ataxina 1 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 601556 MGI : 104783 HomoloGene : 281 GeneCards : ATXN1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 6: 16,3 - 16,76 Mb | Crónicas 13: 45,55 - 45,97 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Las mutaciones en la ataxina-1 causan ataxia espinocerebelosa tipo 1 , una enfermedad neurodegenerativa hereditaria caracterizada por una pérdida progresiva de neuronas cerebelosas, particularmente neuronas de Purkinje .
Genética
ATXN1 se conserva en múltiples especies, incluidos humanos, ratones y Drosophila. [7]
En los seres humanos, ATXN1 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6 . El gen contiene 9 exones , dos de los cuales codifican proteínas. Hay una repetición CAG en la secuencia de codificación que es más larga en humanos que en otras especies (6-38 repeticiones CAG ininterrumpidas en humanos sanos frente a 2 en el gen del ratón). Esta repetición es propensa a errores en la replicación del ADN y puede variar ampliamente en longitud entre individuos. [8]
Estructura
Las características notables de la estructura de la proteína Ataxin-1 [9] incluyen:
- Un tracto de poliglutamina de longitud variable, codificado por la repetición CAG en ATXN1.
- Una región que media las interacciones proteína-proteína , conocida como dominio AXH.
- Una secuencia de localización nuclear
- Un sitio de fosforilación que regula la estabilidad de la proteína y las interacciones con sus compañeros de unión.
Función
La función de Ataxin-1 no se comprende completamente. Parece estar involucrado en la regulación de la expresión génica basándose en su ubicación en el núcleo de la célula, su asociación con regiones promotoras de varios genes y sus interacciones con reguladores transcripcionales [10] y partes de la maquinaria de empalme de ARN . [11]
Interacciones
Se ha demostrado que la ataxina 1 interactúa con:
- C2orf27 , [12]
- Coilin , [13] [14]
- Gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa , [15]
- CIC [16]
- UBE2E1 , [14] y
- USP7 . [17]
Papel en la enfermedad
ATXN1 es el gen mutado en la ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1), una enfermedad genética fatal heredada de forma dominante en la que las neuronas del cerebelo y el tronco encefálico degeneran en el transcurso de años o décadas. [8] SCA1 es un trastorno de repetición de trinucleótidos causado por la expansión de la repetición CAG en ATXN1 ; esto conduce a un tracto de poliglutamina expandido en la proteína. Este alargamiento es de longitud variable, con tan solo 6 y hasta 81 repeticiones reportadas en humanos. [18] [8] Las repeticiones de 39 o más tripletes CAG ininterrumpidos causan enfermedad, y los tractos repetidos más largos se correlacionan con una edad de inicio más temprana y una progresión más rápida. [19]
Aún no está claro cómo la expansión de poliglutamina en Ataxin-1 causa disfunción y degeneración neuronal. Es probable que la enfermedad se produzca mediante la combinación de varios procesos.
Agregación
La proteína ataxina-1 mutante se pliega espontáneamente y forma agregados en las células, [20] al igual que otras proteínas asociadas a enfermedades como tau , Aβ y huntingtina . Esto llevó a la hipótesis de que los agregados son tóxicos para las neuronas, pero se ha demostrado en ratones que la agregación no es necesaria para la patogénesis. [21] Otras proteínas neuronales pueden modular la formación de agregados de ataxina-1 y esto, a su vez, puede afectar la toxicidad inducida por agregados. [22]
[23] [24] [25] [26] [27] [28]
Interacciones proteína-proteína alteradas
La ataxina-1 soluble interactúa con muchas otras proteínas. La expansión de poliglutamina en Ataxin-1 puede afectar estas interacciones, a veces provocando pérdida de función (cuando la proteína no realiza una de sus funciones normales) y, a veces, provocando una ganancia de función tóxica (donde la proteína se une con demasiada fuerza o a un objetivo inadecuado). [29] Esto, a su vez, podría alterar la expresión de los genes que regula la ataxina-1, provocando enfermedades.
Interacción HMGB1
La ataxina1 mutante causa la enfermedad neurodegenerativa ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1). En un modelo de ratón de SCA1, la ataxina1 mutante media la reducción o inhibición de la proteína box1 del grupo de alta movilidad ( HMGB1 ) en las mitocondrias neuronales . [30] HMGB1 es una proteína nuclear crucial que regula los cambios en la arquitectura del ADN esenciales para la reparación y transcripción del daño del ADN . El deterioro de la función de HMGB1 conduce a un mayor daño del ADN mitocondrial . En el modelo de ratón SCA1, la sobreexpresión de la proteína HMGB1 por medio de un vector de virus introducido que lleva el gen HMGB1 facilita la reparación del daño del ADN mitocondrial, mejora la neuropatología y los déficits motores y extiende la vida útil de estos ratones ataxina1 mutantes. [30]
Referencias
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enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NIH / NCBI / UW sobre la ataxia espinocerebelosa tipo 1
- ataxina-1 en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Ubicación del genoma humano ATXN1 y página de detalles del gen ATXN1 en UCSC Genome Browser .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P54253 (Ataxin-1) en el PDBe-KB .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .