Axitinib , vendido bajo la marca Inlyta , es un inhibidor de tirosina quinasa de molécula pequeña desarrollado por Pfizer . Se ha demostrado que inhibe significativamente el crecimiento del cáncer de mama en modelos animales ( xenoinjerto ) [3] y ha mostrado respuestas parciales en ensayos clínicos con carcinoma de células renales (CCR) [4] y varios otros tipos de tumores. [5]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Inlyta, Axinix |
Otros nombres | AG013736 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a612017 |
Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 58% [2] |
Enlace proteico | > 99% [2] |
Metabolismo | Hígado (en su mayoría mediado por CYP3A4 / CYP3A5, pero con algunas contribuciones de CYP1A2 , CYP2C19 , UGT1A1 ) [2] |
Vida media de eliminación | 2,5-6,1 horas [2] |
Excreción | Heces (41%; 12% como fármaco inalterado), orina (23%) [2] |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Ligando PDB | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.166.384 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 22 H 18 N 4 O S |
Masa molar | 386,47 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Fue aprobado para tratar el carcinoma de células renales por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos después de mostrar un aumento modesto en la supervivencia libre de progresión , [6] aunque ha habido informes de efectos adversos fatales. [7]
Homologaciones e indicaciones
Carcinoma de células renales
Ha recibido la aprobación para su uso como tratamiento para el carcinoma de células renales de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) (27 de enero de 2012), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) (13 de septiembre de 2012), la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido. (MHRA) (3 de septiembre de 2012) y la Administración de Productos Terapéuticos de Australia (TGA) (26 de julio de 2012). [1] [8] [9] [10]
Ensayos clínicos
Un ensayo clínico de fase II mostró una buena respuesta a la quimioterapia combinada con gemcitabina para el cáncer de páncreas avanzado . [11] Sin embargo, Pfizer informó el 30 de enero de 2009 que los ensayos clínicos de fase III del fármaco cuando se usó en combinación con gemcitabina no mostraron evidencia de mejores tasas de supervivencia con respecto a los tratamientos que usan gemcitabina sola para el cáncer de páncreas avanzado y detuvieron el ensayo. [12]
En 2010, un ensayo de fase III para el carcinoma de células renales metastásico (mRCC) previamente tratado mostró una supervivencia libre de progresión significativamente mayor en comparación con sorafenib . [13] En diciembre de 2011, el Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos (ODAC) votó por unanimidad para recomendar que la FDA de EE. UU. Apruebe el axitinib para el tratamiento de segunda línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado (CCR), según los resultados del ensayo de fase III. comparando axitinib y sorafenib. [14]
También se ha estudiado en combinación con el inhibidor de ALK1 dalantercept. [15]
Un estudio publicado en 2015 [16] mostró que axitinib inhibe eficazmente un gen mutado ( BCR-ABL1 [T315I]) que es común en leucemias mieloides crónicas y leucemias linfoblásticas agudas en adultos que se han vuelto resistentes a otros inhibidores de tirosina quinasa como imatinib . Este es uno de los primeros ejemplos de una nueva indicación para un fármaco existente que se descubre mediante el cribado de fármacos conocidos utilizando las propias células del paciente.
Efectos adversos
Diarrea, hipertensión, fatiga, disminución del apetito, náuseas, disfonía, síndrome mano-pie , disminución de peso, vómitos, astenia y estreñimiento son los efectos secundarios más comunes que ocurren en más del 20% de los pacientes. [17]
Interacciones
Siempre que sea posible, debe evitarse la coadministración con inhibidores potentes de CYP3A4 / CYP3A5 , ya que pueden reducir el aclaramiento plasmático de axitinib. [2]
Mecanismo de acción
Se cree que su principal mecanismo de acción es la inhibición del receptor 1-3 del factor de crecimiento endotelial vascular , c-KIT y PDGFR , lo que a su vez le permite inhibir la angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos por los tumores). [18]
También se propuso que podría actuar induciendo autofagia , como algunos otros inhibidores de la tirosina quinasa, como sorafenib . [19]
También se ha demostrado [16] que se une (en una conformación diferente de la unión de VEGF) a la proteína de fusión BCR-ABL , inhibiendo específicamente la isoforma mutante T315I resistente a fármacos.
Proteína | IC 50 (nM) |
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VEGFR1 | 0,1 |
VEGFR2 | 0,2 |
VEGFR3 | 0,1-0,3 |
PDGFR | 1,6 |
c-KIT | 1,7 |
Farmacocinética
Biodisponibilidad | T max | C máx. | AUC | V d | Unión a proteínas plasmáticas | Enzimas metabolizantes | t 1/2 | Vías de excreción |
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58% | 2,5-4,1 horas | 27,8 ng / ml | 265 ng • h / ml | 160 litros | > 99% | Principalmente CYP3A4 y CYP3A5 . Contribuciones menores de CYP1A2 , CYP2C19 , UGT1A1 | 2,5-6,1 horas | Heces (41%), orina (23%) |
sociedad y Cultura
Nombres de marca
En Bangladesh está bajo el nombre comercial de Axinix.
En Alemania , Suiza y otros países europeos está disponible con el nombre comercial Inlyta.
Referencias
- ^ a b "Tableta de Inlyta- axitinib, recubierta con película" . DailyMed . Pfizer Inc . Consultado el 25 de enero de 2014 .
- ^ a b c d e f g "Dosificación de Inlyta (axitinib), indicaciones, interacciones, efectos adversos y más" . Referencia de Medscape . WebMD . Consultado el 25 de enero de 2014 .
- ^ Wilmes LJ, Pallavicini MG, Fleming LM, Gibbs J, Wang D, Li KL, et al. (Abril de 2007). "AG-013736, un nuevo inhibidor de las tirosina quinasas del receptor de VEGF, inhibe el crecimiento del cáncer de mama y disminuye la permeabilidad vascular detectada por la formación de imágenes por resonancia magnética con contraste dinámico". Imágenes de resonancia magnética . 25 (3): 319-27. doi : 10.1016 / j.mri.2006.09.041 . PMID 17371720 .
- ^ Rini B, Rixe O, Bukowski R, Michaelson MD, Wilding G, Hudes G, et al. (Junio de 2005). "AG-013736, un inhibidor del receptor de tirosina quinasa de diana múltiple, demuestra actividad antitumoral en un estudio de fase 2 de cáncer de células renales metastásico (CCR) refractario a citocinas" . Journal of Clinical Oncology Actas de la reunión anual de la ASCO . 23 (16S): 4509. Archivado desde el original el 26 de enero de 2014.
- ^ Rugo HS, Herbst RS, Liu G, Park JW, Kies MS, Steinfeldt HM, et al. (Agosto de 2005). "Ensayo fase I del agente antiangiogénico oral AG-013736 en pacientes con tumores sólidos avanzados: resultados farmacocinéticos y clínicos". Revista de Oncología Clínica . 23 (24): 5474–83. doi : 10.1200 / JCO.2005.04.192 . PMID 16027439 .
- ^ "La FDA aprueba Inlyta para el carcinoma avanzado de células renales" . Drugs.com . 27 de enero de 2012.
- ^ Fauber J, Chu E (27 de octubre de 2014). "La pendiente resbaladiza: ¿es un criterio de valoración sustituto una prueba de eficacia?" . MedPage hoy .
- ^ "Inlyta: EPAR - Información del producto" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos . Pfizer Ltd. 17 de diciembre de 2013 . Consultado el 25 de enero de 2014 .
- ^ "Inlyta 1 mg 3 mg, 5 mg y 7 mg comprimidos recubiertos con película - Resumen de las características del producto (RCP)" . Compendio electrónico de medicamentos . Pfizer Limited. 5 de diciembre de 2013. Archivado desde el original el 22 de febrero de 2014 . Consultado el 25 de enero de 2014 .
- ^ "INFORMACIÓN DEL PRODUCTO INLYTA (axitinib)" (PDF) . Servicios de comercio electrónico de TGA . Pfizer Australia Pty Ltd. 5 de julio de 2013 . Consultado el 25 de enero de 2014 .
- ^ Spano JP, Chodkiewicz C, Maurel J, Wong R, Wasan H, Barone C, et al. (Junio de 2008). "Eficacia de gemcitabina más axitinib en comparación con gemcitabina sola en pacientes con cáncer de páncreas avanzado: un estudio de fase II aleatorizado de etiqueta abierta". Lancet . 371 (9630): 2101–8. doi : 10.1016 / S0140-6736 (08) 60661-3 . PMID 18514303 . S2CID 11062859 .
- ^ "Fármaco de cáncer de páncreas de Pfizer falla, ensayo detenido" . Reuters. 30 de enero de 2009.
- ^ "El ensayo de fase III de Pfizer en mRCC genera resultados positivos" . 19 de noviembre de 2010.
- ^ "ODAC apoya unánimemente axitinib para el carcinoma de células renales" . 7 de diciembre de 2011.
- ^ Combo ALK1 / VEGF activo en RCC avanzado. Ene. De 2017
- ^ a b Pemovska T, Johnson E, Kontro M, Repasky GA, Chen J, Wells P, et al. (Marzo de 2015). "Axitinib inhibe eficazmente BCR-ABL1 (T315I) con una conformación de unión distinta". Naturaleza . 519 (7541): 102–5. Código Bibliográfico : 2015Natur.519..102P . doi : 10.1038 / nature14119 . PMID 25686603 . S2CID 4389086 .
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- ^ Escudier B, Gore M (2011). "Axitinib para el tratamiento del carcinoma de células renales metastásico" . Las drogas en I + D . 11 (2): 113–26. doi : 10.2165 / 11591240-000000000-00000 . PMC 3585900 . PMID 21679004 .
- ^ Zhang Y, Xue D, Wang X, Lu M, Gao B, Qiao X (enero de 2014). "Cribado de inhibidores de quinasa dirigidos a BRAF para regular la autofagia basada en las vías de la quinasa" . Informes de Medicina Molecular . 9 (1): 83–90. doi : 10.3892 / mmr.2013.1781 . PMID 24213221 .
enlaces externos
- "Axitinib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.