BIIB-104 , también conocido como PF-04958242 es un modulador alostérico positivo (PAM) del receptor AMPA (AMPAR), un receptor ionotrópico de glutamato , que está siendo desarrollado por Pfizer para el tratamiento de síntomas cognitivos en la esquizofrenia . [1] [2] [3] También se estaba desarrollando para el tratamiento de la pérdida auditiva neurosensorial relacionada con la edad , pero el desarrollo de esta indicación se interrumpió debido a una eficacia insuficiente. [3] [4] En julio de 2018, BIIB-104 se encuentra en ensayos clínicos de fase II para los síntomas cognitivos en la esquizofrenia. [3]
Datos clinicos | |
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Otros nombres | PF-04958242 |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 18 H 20 N 2 O 4 S 2 |
Masa molar | 392,49 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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BIIB-104 pertenece a la biarylpropylsulfonamide grupo de AMPAR PAMs, que también incluye LY-404187 , LY-503430 , y mibampator (LY-451395) entre otros. [5] Se describe como un "alto impacto" AMPAR PAM, a diferencia de la llamada "de bajo impacto" AMPAR PAMs como CX-516 y su Cogener farampator (CX-691, ORG-24448). [2] En animales, se ha encontrado que dosis bajas de BIIB-104 mejoran la cognición y la memoria , mientras que dosis más altas producen trastornos de la coordinación motora y convulsiones . [2] Se han observado los mismos efectos, así como neurotoxicidad a dosis más altas, con activadores de AMPAR ortostéricos y otros alostéricos de alto impacto . [2]
En voluntarios sanos, se ha encontrado que BIIB-104 reduce significativamente los déficits inducidos por la ketamina en el aprendizaje verbal y la memoria de trabajo sin atenuar los efectos psicotomiméticos inducidos por la ketamina . [2] Fue capaz de revertir las deficiencias inducidas por la ketamina en la memoria de trabajo espacial de los participantes. [2]
Además de sus acciones sobre el AMPAR, se ha informado que BIIB-104 actúa como un bloqueador del transportador de glicina GlyT1 . [6] [7] Como tal, también es un inhibidor de la recaptación de glicina y puede actuar indirectamente para activar el receptor de glicina y el sitio coagonista de glicina del receptor de NMDA al aumentar los niveles extracelulares de glicina . [6] [7]
Ver también
- Modulador alostérico positivo del receptor AMPA
- Lista de antipsicóticos en investigación
Referencias
- ^ Shaffer CL, Patel NC, Schwarz J, Scialis RJ, Wei Y, Hou XJ, Xie L, Karki K, Bryce DK, Osgood SM, Hoffmann WE, Lazzaro JT, Chang C, McGinnis DF, Lotarski SM, Liu J, Obach RS, Weber ML, Chen L, Zasadny KR, Seymour PA, Schmidt CJ, Hajós M, Hurst RS, Pandit J, O'Donnell CJ (2015). "El descubrimiento y caracterización del potenciador del receptor del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA) N - {(3 S , 4 S ) -4- [4- (5-ciano-2 -tienil) fenoxi] tetrahidrofuran-3-il} propano-2-sulfonamida (PF-04958242) ". J. Med. Chem . 58 (10): 4291-308. doi : 10.1021 / acs.jmedchem.5b00300 . PMID 25905800 .
- ^ a b c d e f Ranganathan M, DeMartinis N, Huguenel B, Gaudreault F, Bednar MM, Shaffer CL, Gupta S, Cahill J, Sherif MA, Mancuso J, Zumpano L, D'Souza DC (2017). "Atenuación del deterioro inducido por ketamina en el aprendizaje verbal y la memoria en voluntarios sanos por el potenciador del receptor AMPA PF-04958242". Mol. Psiquiatría . 22 (11): 1633-1640. doi : 10.1038 / mp.2017.6 . PMID 28242871 .
- ^ a b c "PF 4958242" . AdisInsight . Consultado el 30 de agosto de 2017 .
- ^ Bednar MM, DeMartinis N, Banerjee A, Bowditch S, Gaudreault F, Zumpano L, Lin FR (2015). "La seguridad y eficacia de PF-04958242 en la pérdida auditiva neurosensorial relacionada con la edad: un ensayo clínico aleatorizado" . JAMA Otolaryngol Head Neck Surg . 141 (7): 607-13. doi : 10.1001 / jamaoto.2015.0791 . PMID 25997115 .
- ^ Froestl W, Muhs A, Pfeifer A (2012). "Potenciadores cognitivos (nootrópicos). Parte 1: fármacos que interactúan con los receptores". J. Alzheimer Dis . 32 (4): 793–887. doi : 10.3233 / JAD-2012-121186 . PMID 22886028 .
- ^ a b Cantante P, Dubroqua S, Yee BK (2015). "Inhibición del transportador de glicina 1: ¿El camino de ladrillos amarillos hacia la nueva terapia de la esquizofrenia?". Curr. Pharm. Des . 21 (26): 3771–87. doi : 10.2174 / 1381612821666150724100952 . PMID 26205290 .
- ^ a b Mukherjea D, Ghosh S, Bhatta P, Sheth S, Tupal S, Borse V, Brozoski T, Sheehan KE, Rybak LP, Ramkumar V (2015). "Medicamentos de investigación temprana para la pérdida auditiva" . Opinión de Expertos Investigar Drogas . 24 (2): 201-17. doi : 10.1517 / 13543784.2015.960076 . PMC 5488860 . PMID 25243609 .