Hexosaminidasa
Hexosaminidasa ( CE 3.2.1.52 , beta-acetylaminodeoxyhexosidase , N-acetil-beta-D-hexosaminidasa , N-acetil-beta-hexosaminidasa , hexosaminidasa N-acetil , beta-hexosaminidasa , beta-acetylhexosaminidinase , beta-DN-acetilhexosaminidasa , beta- N-acetil-D-hexosaminidasa , beta-N-acetilglucosaminidasa , hexosaminidasa A , N-acetilhexosaminidasa , beta-D-hexosaminidasa ) es una enzima involucrada en la hidrólisis del terminal N-acetil-D-residuos de hexosamina en N-acetil-β-D-hexosaminidas. [1] [2] [3] [4]
Se han propuesto niveles elevados de hexosaminidasa en sangre y / u orina como biomarcador de recaída en el tratamiento del alcoholismo. [5]
Las enzimas funcionales lisosomales β-hexosaminidasa son diméricas en estructura. Se producen tres isoenzimas mediante la combinación de subunidades α y β para formar cualquiera de los tres dímeros activos: [6]
Las subunidades α y β están codificadas por genes separados, HEXA y HEXB respectivamente. La beta-hexosaminidasa y la proteína activadora cofactor G M2 catalizan la degradación de los gangliósidos G M2 y otras moléculas que contienen N-acetil hexosaminas terminales. [7] Las mutaciones genéticas en HEXB a menudo resultan en la enfermedad de Sandhoff ; mientras que las mutaciones en HEXA disminuyen la hidrólisis de los gangliósidos G M2 , que es la principal causa de la enfermedad de Tay-Sachs . [8]
Aunque las subunidades alfa y beta de la hexosaminidasa lisosomal pueden escindir ambos residuos de GalNAc, solo la subunidad alfa es capaz de hidrolizar los gangliósidos G M2 debido a un residuo clave, Arg -424, y una estructura de bucle que se forma a partir de la secuencia de aminoácidos en el subunidad alfa. El bucle en la subunidad alfa, que consiste en Gly -280, Ser -281, Glu -282, y Pro -283 que está ausente en la subunidad beta, sirve como una estructura ideal para la unión del G M2 proteína activadora (G M2 AP), y la arginina es esencial para unir el residuo de ácido N-acetil-neuramínico de los gangliósidos G M2 . El G M2La proteína activadora transporta los gangliósidos G M2 y presenta los lípidos a la hexosaminidasa, por lo que una enzima hexosaminidasa funcional es capaz de hidrolizar los gangliósidos G M2 en gangliósidos G M3 al eliminar el residuo N-acetilgalactosamina (GalNAc) de los gangliósidos G M2 . [9]
Un complejo de Michaelis que consta de un residuo de glutamato , un residuo de GalNAc en el gangliósido G M2 y un aspartatoEl residuo conduce a la formación de un ion oxazolinio intermedio. Un residuo de glutamato (alfa Glu-323 / beta Glu-355) funciona como un ácido al donar su hidrógeno al átomo de oxígeno glicosídico en el residuo de GalNAc. Un residuo de aspartato (alfa Asp-322 / beta Asp-354) posiciona el grupo C2-acetamindo de modo que pueda ser atacado por el nucleófilo (átomo de oxígeno N-acetamido en el carbono 1 del sustrato). El residuo de aspartato estabiliza la carga positiva en el átomo de nitrógeno en el intermedio de iones oxazolinio. Después de la formación del intermedio de iones oxazolinio, el agua ataca el carbono acetal electrofílico. El glutamato actúa como base desprotonando el agua, lo que conduce a la formación del complejo del producto y del gangliósido G M3 . [9]
