El receptor quinasa 2 acoplado a proteína G (GRK2) es una enzima que en humanos está codificada por el gen ADRBK1 . [5] GRK2 se denominó inicialmente receptor beta-adrenérgico quinasa (βARK o βARK1), y es un miembro de la subfamilia de quinasas receptoras acopladas a proteína G de las proteínas quinasas Ser/Thr que es muy similar a GRK3 (βARK2). [6]
Las quinasas receptoras acopladas a proteína G fosforilan los receptores acoplados a proteína G activados, lo que promueve la unión de una proteína arrestina al receptor. La unión de la arrestina al receptor activo fosforilado previene la estimulación del receptor de proteínas transductoras de proteína G heterotrimérica , bloqueando su señalización celular y provocando la desensibilización del receptor . La unión de arrestina también dirige los receptores a vías de internalización celular específicas., eliminando los receptores de la superficie celular y también evitando la activación adicional. La unión de la arrestina al receptor activo fosforilado también permite la señalización del receptor a través de las proteínas asociadas de la arrestina. Por lo tanto, el sistema GRK/arrestina sirve como un interruptor de señalización complejo para los receptores acoplados a proteína G. [7]
GRK2 y GRK3 estrechamente relacionados fosforilan los receptores en sitios que estimulan la desensibilización, la internalización y el tráfico de receptores mediados por arrestina en lugar de la señalización mediada por arrestina (en contraste con GRK5 y GRK6 , que tienen el efecto opuesto). [8] [9] Esta diferencia es una de las bases del agonismo farmacológico sesgado (también llamado selectividad funcional ), donde un fármaco que se une a un receptor puede sesgar la señalización de ese receptor hacia un subconjunto particular de las acciones estimuladas por ese receptor. [10] [11]
GRK2 se expresa ampliamente en los tejidos, pero generalmente en niveles más altos que el GRK3 relacionado. [12] GRK2 se identificó originalmente como una proteína cinasa que fosforilaba el receptor adrenérgico β2 y se ha estudiado de forma más extensa como regulador de los receptores adrenérgicos (y otros GPCR ) en el corazón, donde se ha propuesto como diana farmacológica para tratar la insuficiencia cardiaca . [13] [14] Las estrategias para inhibir GRK2 incluyen el uso de moléculas pequeñas (incluidas la paroxetina y el compuesto 101) y el uso de enfoques de terapia génica que utilizan dominios reguladores de GRK2 (en particular, la sobreexpresión del dominio de homología de pleckstrina (PH) del terminal carboxilo que se une alcomplejo de la subunidad βγ de la proteína G e inhibe la activación de GRK2 (a menudo llamado “βARKct”), o simplemente un péptido de este dominio PH). [15] [13]
GRK2 y el GRK3 relacionado pueden interactuar con las subunidades de proteína G heterotriméricas resultantes de la activación de GPCR, tanto para activarse como para regular las vías de señalización de la proteína G. GRK2 y GRK3 comparten un dominio de homología pleckstrina (PH) carboxilo terminal que se une a las subunidades βγ de la proteína G, y la activación de GPCR de proteínas G heterotriméricas libera este complejo βγ libre que se une a GRK2/3 para reclutar estas quinasas en la membrana celular precisamente en el ubicación del receptor activado, aumentando la actividad de GRK para regular el receptor activado. [16] [7] El dominio de homología RGS (RH) amino terminalde GRK2 y GRK3 se une a subunidades de proteínas G heterotriméricas de la familia Gq para reducir la señalización de Gq mediante el secuestro de proteínas G activas lejos de sus proteínas efectoras, como la fosfolipasa C-beta; pero los dominios GRK2 y GRK3 RH no pueden funcionar como proteínas activadoras de GTPasa (como lo hacen las proteínas RGS tradicionales ) para desactivar la señalización de la proteína G. [17]