Las beta talasemias ( beta talasemias ) son un grupo de trastornos sanguíneos hereditarios . Son formas de talasemia causadas por una síntesis reducida o ausente de las cadenas beta de hemoglobina que dan como resultado resultados variables que van desde anemia grave hasta individuos clínicamente asintomáticos. La incidencia anual mundial se estima en uno en 100.000. [4] Las beta talasemias ocurren debido a disfunciones en la subunidad beta de hemoglobina o HBB. La gravedad de la enfermedad depende de la naturaleza de la mutación. [5]
Beta-talasemia | |
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Otros nombres | Microcitemia, tipo beta [1] |
Genética de la beta talasemia, la imagen muestra un ejemplo de cómo se hereda la beta talasemia. El gen de la beta globina se encuentra en el cromosoma 11. Un niño hereda dos genes de beta globina (uno de cada padre). | |
Especialidad | Hematología |
Tipos | Talasemia menor, intermedia y mayor [2] |
Causas | Mutaciones en el gen HBB [1] |
Método de diagnóstico | Análisis de ADN [3] |
Tratamiento | Depende del tipo (ver tipos) |
El bloqueo de HBB con el tiempo conduce a una disminución de la síntesis de cadenas beta. La incapacidad del cuerpo para construir nuevas cadenas beta conduce a la subproducción de HbA (hemoglobina adulta). [6] Las reducciones en la HbA disponible en general para llenar los glóbulos rojos a su vez conducen a anemia microcítica . La anemia microcítica se desarrolla finalmente con respecto a la proteína HBB inadecuada para un funcionamiento suficiente de los glóbulos rojos. [7] Debido a este factor, el paciente puede requerir transfusiones de sangre para compensar el bloqueo de las cadenas beta. [ cita requerida ] Las transfusiones de sangre repetidas causan problemas graves asociados con la sobrecarga de hierro . [8]
Signos y síntomas
Se han descrito tres formas principales: talasemia menor, talasemia intermedia y talasemia mayor que varían desde síntomas asintomáticos o leves hasta anemia grave que requiere transfusiones de por vida. [9] Los individuos con beta talasemia mayor (aquellos que son homocigotos para mutaciones de talasemia o que heredan 2 mutaciones) generalmente se presentan dentro de los primeros dos años de vida con anemia severa sintomática, crecimiento deficiente y anomalías esqueléticas. La talasemia mayor no tratada eventualmente conduce a la muerte, generalmente por insuficiencia cardíaca ; por lo tanto, la detección prenatal es muy importante. [10] Aquellos con beta talasemia intermedia (aquellos que son heterocigotos compuestos para la mutación de beta talasemia) generalmente se presentan más tarde en la vida con síntomas leves a moderados de anemia. [9] El rasgo de beta talasemia (también conocido como beta talasemia menor) implica la herencia heterocigótica de una mutación de beta-talasemia y los pacientes generalmente tienen anemia microcítica, hipocrómica limítrofe y generalmente son asintomáticos o tienen síntomas leves. [9] La beta talasemia menor también puede presentarse como portadores silenciosos de beta talasemia; los que heredan una mutación beta talasémica pero no presentan anomalías hematológicas ni síntomas. [9] Algunas personas con talasemia son susceptibles a complicaciones de salud que involucran el bazo (hiperesplenismo) y cálculos biliares (debido a la hiperbilirrubinemia por hemólisis periférica). [9] [1] Estas complicaciones se encuentran principalmente en pacientes con talasemia mayor e intermedia.
El exceso de hierro (por hemólisis o transfusiones ) causa complicaciones graves en el hígado, el corazón y las glándulas endocrinas . Los síntomas graves incluyen cirrosis hepática , fibrosis hepática y, en casos extremos, cáncer de hígado . [11] La insuficiencia cardíaca, el deterioro del crecimiento, la diabetes y la osteoporosis son afecciones potencialmente mortales que pueden ser causadas por la beta talasemia mayor. [12] Las principales anomalías cardíacas que se observan como resultado de la beta talasemia y la sobrecarga de hierro incluyen disfunción sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo, hipertensión pulmonar, valvulopatía, arritmias y pericarditis. Se observa una mayor absorción de hierro gastrointestinal en todos los grados de beta talasemia, y una mayor destrucción de glóbulos rojos por el bazo debido a una eritropoyesis ineficaz libera más hierro adicional al torrente sanguíneo . [13]
Los síntomas adicionales de la beta talasemia mayor o intermedia incluyen los síntomas clásicos de anemia de moderada a grave, que incluyen fatiga, retraso en el crecimiento y el desarrollo en la infancia, úlceras en las piernas e insuficiencia orgánica. [9] La eritropoyesis ineficaz (producción de glóbulos rojos) también puede conducir a una expansión compensatoria de la médula ósea que luego puede conducir a cambios / deformidades óseas, dolor óseo y anomalías craneofaciales. [9] Los órganos extramedulares, como el hígado y el bazo, que también pueden sufrir eritropoyesis, se activan y producen hepatoesplenomegalia (agrandamiento del hígado y el bazo). [9] Otros tejidos del cuerpo también pueden convertirse en sitios de eritropoyesis, lo que lleva a pseudotumores hematopoyéticos extramedulares que pueden causar síntomas compresivos si ocurren en la cavidad torácica o el canal espinal. [9]
Causa
Mutaciones
Se pueden distinguir dos grupos principales de mutaciones:
- Formas de no eliminación: estos defectos, en general, implican una sustitución de una sola base o pequeñas inserciones cerca o corriente arriba del gen de la β-globina. Muy a menudo, las mutaciones ocurren en las regiones promotoras que preceden a los genes de la beta-globina. Con menos frecuencia, se cree que las variantes de empalme anormales contribuyen a la enfermedad. [14]
- Formas de deleción: las deleciones de diferentes tamaños que involucran al gen de la β-globina producen diferentes síndromes como (β o ) o persistencia hereditaria de los síndromes de hemoglobina fetal . [15]
Las mutaciones se caracterizan como (βo) si previenen la formación de cadenas de globina β, las mutaciones se caracterizan como (β +) si permiten que se produzca alguna formación de cadenas de globina β. [9]
Nombre | Sinónimos antiguos | Descripción | Alelos |
---|---|---|---|
Talasemia menor | Forma heterocigota : solo uno de los alelos de la β-globina tiene una mutación. Los individuos sufrirán anemia microcítica . La detección suele implicar un valor de volumen corpuscular medio inferior al normal (<80 fl). [dieciséis] | β + / β β o / β | |
Talasemia intermedia | Las personas afectadas a menudo pueden llevar una vida normal, pero pueden necesitar transfusiones ocasionales, por ejemplo, en momentos de enfermedad o embarazo, según la gravedad de su anemia. [17] | β + / β + β o / β + | |
Talasemia mayor | Anemia mediterránea ; Anemia de Cooley | Forma homocigota : se produce cuando ambos alelos tienen mutaciones de talasemia. Se trata de una anemia hipocrómica microcítica grave. Si no se trata, provoca anemia, esplenomegalia y deformidades óseas graves. Progresa hasta la muerte antes de los 20 años. El tratamiento consiste en transfusiones de sangre periódicas ; esplenectomía para la esplenomegalia y quelación de la sobrecarga de hierro relacionada con la transfusión. [18] | β o / β o |
ensamblaje de ARNm
La beta talasemia es una enfermedad hereditaria que afecta a la hemoglobina. Como ocurre con aproximadamente la mitad de todas las enfermedades hereditarias, [19] una mutación hereditaria daña el ensamblaje del ARN de tipo mensajero (ARNm) que se transcribe a partir de un cromosoma . El ADN contiene tanto las instrucciones ( genes ) para unir los aminoácidos en proteínas , como también fragmentos de ADN que desempeñan funciones importantes en la regulación de los niveles de proteínas producidas . [20]
En la talasemia, se incluye en el ARNm una longitud contigua adicional o un fragmento discontinuo de instrucciones no codificantes. Esto sucede porque la mutación borra el límite entre las porciones intrónica y exónica de la plantilla de ADN. [21] Debido a que todas las secciones de codificación pueden estar todavía presentes, se puede producir hemoglobina normal y el material genético agregado, si produce patología, en cambio interrumpe las funciones reguladoras lo suficiente como para producir anemia. Las subunidades alfa y beta normales de hemoblogin tienen cada una una porción central que contiene hierro (hemo) que permite que la cadena de proteínas de una subunidad se doble a su alrededor. La hemoglobina normal del adulto contiene 2 subunidades alfa y 2 beta. [22] Las talasemias generalmente afectan solo los ARNm para la producción de las cadenas beta (de ahí el nombre). Dado que la mutación puede ser un cambio en una sola base ( polimorfismo de un solo nucleótido ), los esfuerzos en curso buscan terapias génicas para realizar esa única corrección. [23] [24]
Factores de riesgo
Los antecedentes familiares y la ascendencia son factores que aumentan el riesgo de beta talasemia. Dependiendo de los antecedentes familiares, si los padres o abuelos de una persona tenían beta talasemia mayor o intermedia, existe un 75% (3 de 4) de probabilidad (consulte la tabla de herencia en la parte superior de la página) de que el gen mutado sea heredado por una descendencia. Incluso si un niño no tiene beta talasemia mayor o intermedia, aún puede ser portador, lo que posiblemente resulte en que las generaciones futuras de su descendencia tengan beta talasemia. [ cita requerida ]
Otro factor de riesgo es la ascendencia. La beta talasemia ocurre con mayor frecuencia en personas de ascendencia italiana, griega, del Medio Oriente, del sur de Asia y africana. [25]
Diagnóstico
El dolor abdominal debido al hiperesplenismo , el infarto esplénico y el dolor en el cuadrante superior derecho causado por cálculos biliares son las principales manifestaciones clínicas. Sin embargo, diagnosticar la talasemia solo a partir de los síntomas es inadecuado. Los médicos señalan estos signos como asociativos debido a la complejidad de esta enfermedad. [26] Los siguientes signos asociativos pueden dar fe de la gravedad del fenotipo : palidez, crecimiento deficiente, ingesta inadecuada de alimentos, esplenomegalia , ictericia , hiperplasia maxilar, maloclusión dental , colelitiasis , soplo de eyección sistólica en presencia de anemia grave y fracturas patológicas. Según los síntomas, se solicitan pruebas para un diagnóstico diferencial . Estas pruebas incluyen hemograma completo ; electroforesis de hemoglobina ; transferrina sérica , ferritina , capacidad total de unión al hierro ; urobilina y urobilógeno en orina ; frotis de sangre periférica , que puede mostrar codocitos o células diana; [27] hematocrito ; y bilirrubina sérica. [28] [29] El patrón esperado en electroforesis de hemoglobina en las personas con beta-talasemia es un aumento del nivel de hemoglobina A2 y un ligero aumento de la hemoglobina F . [ cita requerida ] El diagnóstico se confirma con electroforesis de hemoglobina o cromatografía líquida de alta resolución. [9]
Cambios esqueléticos asociados con la expansión de la médula ósea:
- Facies de ardilla : dar órdenes del cráneo, prominente eminencia malar, depresión del puente de la nariz, la tendencia a una inclinación mongoloide del ojo, y la exposición de los dientes superiores debido a la hipertrofia de los maxilares. [30]
- En la radiografía de cráneo con el pelo en la punta (o "corte al equipo"): formación de hueso nuevo debido a la tabla interna. [ cita requerida ]
Análisis de ADN
Todas las beta talasemias pueden presentar glóbulos rojos anormales, los antecedentes familiares son seguidos por un análisis de ADN. [3] Esta prueba se utiliza para investigar deleciones y mutaciones en los genes productores de alfa y beta globina. Se pueden realizar estudios familiares para evaluar el estado de portador y los tipos de mutaciones presentes en otros miembros de la familia. Las pruebas de ADN no son de rutina, pero pueden ayudar a diagnosticar la talasemia y determinar el estado de portador. En la mayoría de los casos, el médico tratante utiliza un prediagnóstico clínico que evalúa los síntomas de la anemia: fatiga, dificultad para respirar y mala tolerancia al ejercicio. [31] El análisis genético adicional puede incluir HPLC en caso de que la electroforesis de rutina resulte difícil. [28]
Prevención
La beta talasemia es una enfermedad hereditaria que permite un tratamiento preventivo mediante la detección de portadores y el diagnóstico prenatal. Se puede prevenir si uno de los padres tiene genes normales, lo que da lugar a exámenes que permiten a los portadores seleccionar parejas con hemoglobina normal. Un estudio destinado a detectar los genes que podrían dar lugar a una descendencia con anemia de células falciformes. Los pacientes diagnosticados con beta talasemia tienen MCH ≤ 26 pg y un RDW <19. De 10.148 pacientes, 1.739 pacientes tenían un fenotipo de hemoglobina y RDW compatibles con beta talasemia. Después del estrechamiento de los pacientes, se probaron los niveles de HbA2 presentando 77 pacientes con beta talasemia. [32] Este procedimiento de detección demostró ser insensible en poblaciones de ascendencia africana occidental debido a que los indicadores tienen una alta prevalencia de alfa talasemia. Los países tienen programas que distribuyen información sobre los riesgos reproductivos asociados con los portadores de hemoglobinopatías. Los programas de detección de portadores de talasemia tienen programas educativos en escuelas, fuerzas armadas y a través de los medios de comunicación, además de brindar asesoramiento a portadores y parejas portadoras. [33] El cribado ha mostrado una incidencia reducida; en 1995, la prevalencia en Italia se redujo de 1: 250 a 1: 4000, y una disminución del 95% en esa región. La disminución de la incidencia ha beneficiado a los afectados de talasemia, ya que ha disminuido la demanda de sangre, mejorando así la oferta de tratamiento. [ cita requerida ]
Tratamiento
Beta talasemia mayor
Los niños afectados requieren transfusiones de sangre regulares de por vida . Los trasplantes de médula ósea pueden ser curativos para algunos niños. [34] Los pacientes reciben transfusiones de sangre frecuentes que provocan o potencian la sobrecarga de hierro . [35] El tratamiento de quelación del hierro es necesario para prevenir daños a los órganos internos en casos de sobrecarga de hierro. Los avances en los tratamientos de quelación del hierro permiten a los pacientes con talasemia mayor vivir una larga vida con acceso al tratamiento adecuado. Los quelantes populares incluyen deferoxamina y deferiprona . [36] [37]
El quelante oral deferasirox fue aprobado para su uso en 2005 en algunos países [38] [39] . El trasplante de médula ósea es la única cura y está indicado para pacientes con talasemia mayor grave. El trasplante puede eliminar la dependencia de un paciente de las transfusiones. En ausencia de un donante compatible, un hermano salvador puede concebirse mediante diagnóstico genético preimplantacional (PGD) para que esté libre de la enfermedad y para que sea compatible con el tipo de antígeno leucocitario humano (HLA) del receptor . [40]
La ferritina sérica (la forma de almacenamiento de hierro) se mide de forma rutinaria en personas con talasemia beta para determinar el grado de sobrecarga de hierro; con niveles elevados de ferritina que dirigen el uso de la terapia de quelación del hierro. Los tres quelantes de hierro; La deferoxamina subcutánea , la deferiprona oral y el deferasirox oral se pueden utilizar como monoterapia o en combinación; se ha demostrado que todos ellos disminuyen los niveles de hierro sérico / sistémico, los niveles de hierro hepático y cardíaco, así como el riesgo de arritmia cardíaca, insuficiencia cardíaca y muerte. [9] La resonancia magnética hepática y miocárdica también se usa para cuantificar el depósito de hierro en los órganos diana, especialmente el corazón y el hígado, para guiar la terapia. [9]
Los científicos del Weill Cornell Medical College han desarrollado una estrategia de terapia génica que podría tratar de manera factible tanto la beta-talasemia como la anemia de células falciformes. La tecnología se basa en la administración de un vector lentiviral que lleva el gen de la β-globina humana y un aislante de anquirina para mejorar la transcripción y traducción de genes y aumentar los niveles de producción de β-globina. [41]
Quirúrgico
Los pacientes con talasemia mayor son más propensos a someterse a una esplenectomía. El uso de esplenectomías ha ido disminuyendo en los últimos años debido a la menor prevalencia de hiperesplenismo en pacientes con transfusión adecuada. La esplenectomía también se asocia con un mayor riesgo de infecciones y una mayor morbilidad debido a la enfermedad vascular, ya que el bazo participa en la limpieza para eliminar los glóbulos rojos patológicos o anormales del cuerpo. [9] Los pacientes con hiperesplenismo tienen más probabilidades de tener una cantidad menor de células sanguíneas sanas en su cuerpo de lo normal y revelar síntomas de anemia. Las diferentes técnicas quirúrgicas son el método abierto y laparoscópico. [2] El método laparoscópico requiere un tiempo quirúrgico más prolongado pero un período de recuperación más corto con una cicatriz quirúrgica más pequeña y menos prominente. Si no es necesario extirpar todo el bazo, puede ocurrir una esplenectomía parcial; este método conserva parte de la función inmunológica al tiempo que reduce la probabilidad de hiperesplenismo. Los que se someten a esplenectomía deben recibir una vacuna antineumocócica adecuada al menos 1 semana (preferiblemente 3 semanas) antes de la cirugía. [42]
Terapéutico
La terapia de transfusión a largo plazo (en aquellos con beta talasemia dependiente de transfusiones) es un tratamiento que se usa para mantener los niveles de hemoglobina en un nivel de hemoglobina objetivo antes de la transfusión de 9-10,5 g / dL (11-12 g / dL en aquellos con enfermedad cardíaca concomitante). ). [9] Para asegurar transfusiones de sangre de calidad, el concentrado de glóbulos rojos debe ser leucorreducido. Al tener paquetes de sangre con leucorreducción, el paciente tiene un riesgo menor de desarrollar reacciones adversas por glóbulos blancos contaminados y prevenir la aloinmunización plaquetaria. [43] Los pacientes con reacciones alérgicas a la transfusión o anticuerpos de glóbulos rojos inusuales deben recibir glóbulos rojos lavados o glóbulos rojos criopreservados. Los glóbulos rojos lavados se han eliminado de las proteínas plasmáticas que se habrían convertido en un objetivo de los anticuerpos del paciente, lo que permitiría realizar la transfusión de forma segura. Los glóbulos rojos criopreservados se utilizan para mantener un suministro de unidades de donantes raros para pacientes con anticuerpos de glóbulos rojos inusuales o antígenos de glóbulos rojos comunes que faltan. Estas transfusiones regulares promueven el crecimiento normal, las actividades físicas y suprimen la hiperactividad de la médula ósea.
Farmacéutico
Durante la homeostasis normal del hierro, el hierro circulante se une a la transferrina. Pero con la sobrecarga de hierro (como ocurre con las transfusiones de sangre frecuentes), se excede la capacidad de la transferrina para unirse al hierro y se acumula el hierro no unido a la transferrina. Este hierro libre es tóxico debido a su alta propensión a inducir especies de oxígeno y es responsable del daño celular. La prevención de la sobrecarga de hierro protege a los pacientes de la morbilidad y la mortalidad. El objetivo principal es unir y eliminar el hierro del cuerpo y una tasa igual a la tasa de entrada de hierro transfusional o mayor que la entrada de hierro. [44] La quelación del hierro es una terapia médica que puede prevenir las complicaciones de la sobrecarga de hierro. [9] Cada unidad de sangre transfundida contiene 200 a 250 mg de hierro y el cuerpo no tiene un mecanismo natural para eliminar el exceso de hierro. El exceso de hierro puede eliminarse mediante quelantes de hierro (deferoxamina, deferiprona y deferasirox). [45]
Luspatercept (ACE-536) es una proteína de fusión recombinante que se usa como tratamiento en adultos con beta talasemia dependiente de transfusiones. Consiste en un dominio extracelular modificado del receptor de activina humana tipo IIB unido a la porción Fc del anticuerpo IgG1 humano. [9] La molécula se une a ligandos seleccionados de la superfamilia beta del factor de crecimiento transformante para bloquear la señalización de SMAD2 y 3 , mejorando así la maduración eritroide. [9] Se ha demostrado que el medicamento reduce la carga de transfusión en un 33% en adultos con beta talasemia dependiente de transfusión en comparación con el placebo y también se asoció con niveles reducidos de ferritina (sin reducciones significativas en los niveles de hierro cardíaco o hepático). [9]
Beta talasemia intermedia
Los pacientes con beta talasemia intermedia no requieren transfusiones o pueden requerir transfusiones de sangre episódicas en determinadas circunstancias (infección, embarazo, cirugía). [9] Los pacientes con transfusiones frecuentes pueden desarrollar una sobrecarga de hierro y requerir terapia de quelación . [46] La transmisión es autosómica recesiva ; sin embargo, se han informado mutaciones dominantes y heterocigotos compuestos . Se recomienda el asesoramiento genético y se puede ofrecer un diagnóstico prenatal . [47]
Beta talasemia menor
Los pacientes con beta talasemia menor suelen estar asintomáticos y, a menudo, se controlan sin tratamiento. [9] Beta talasemia menor puede coexistir con otras condiciones tales como la hepatitis B crónica , hepatitis C crónica , enfermedad del hígado graso no alcohólico y la enfermedad hepática alcohólica que, cuando se combina o co-existente, puede causar que una persona tenga la sobrecarga de hierro de la hígado y enfermedad hepática más grave. [48]
Epidemiología
La forma beta de talasemia es particularmente frecuente entre los pueblos mediterráneos y esta asociación geográfica es responsable de su denominación: thalassa ( θάλασσα ) es la palabra griega para mar y haima ( αἷμα ) es la palabra griega para sangre. [ cita requerida ] En Europa , las concentraciones más altas de la enfermedad se encuentran en Grecia y las regiones costeras de Turquía . Las principales islas del Mediterráneo (excepto Baleares ) como Sicilia , Cerdeña , Córcega , Chipre , Malta y Creta se ven muy afectadas en particular. [49] [50] Otros pueblos mediterráneos , así como los que se encuentran en las proximidades del Mediterráneo, también tienen altas tasas de incidencia, incluidas las personas de Asia occidental y África del Norte . Los datos indican que el 15% de los chipriotas griegos y turcos son portadores de genes de beta-talasemia, mientras que el 10% de la población porta genes de alfa-talasemia . [51]
Adaptación evolutiva
El rasgo de talasemia puede conferir un grado de protección contra la malaria , [52] que es o fue prevalente en las regiones donde el rasgo es común, lo que confiere una ventaja de supervivencia selectiva a los portadores (conocida como ventaja heterocigótica ), perpetuando así la mutación. En ese sentido, las diversas talasemias se asemejan a otro trastorno genético que afecta a la hemoglobina, la anemia de células falciformes . [53]
Incidencia
El trastorno es más frecuente en determinadas etnias y grupos de edad. La beta talasemia es más prevalente en el "cinturón de talasemia" que incluye áreas en África subsahariana, el Mediterráneo que se extiende hacia el Medio Oriente y el sudeste asiático. [9] Se cree que esta distribución geográfica se debe al estado de portador de beta-talasemia (beta talasemia menor) que confiere resistencia a la malaria. [9] En los Estados Unidos, la prevalencia de la talasemia es de aproximadamente 1 de cada 272.000 o 1.000 personas. Ha habido 4.000 casos hospitalizados en Inglaterra en 2002 y 9.233 episodios de consulta por talasemia. Los hombres representaron el 53% de los episodios de consulta hospitalaria y las mujeres el 47%. La edad media de los pacientes es de 23 años, solo el 1% de los consultores tiene más de 75 años y el 69% tiene entre 15 y 59 años. Se estima que el 1,5% de la población mundial son portadores y anualmente nacen 40.000 niños afectados con la enfermedad. [9] La beta talasemia mayor suele ser mortal en la infancia si las transfusiones de sangre no se inician de inmediato. [54]
Ver también
- Alfa-talasemia
- Anisopoiquilocitosis (variación en el tamaño de los glóbulos rojos, generalmente como resultado de la beta talasemia)
Referencias
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Otras lecturas
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