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En genética médica , la heterocigosidad compuesta es la condición de tener dos o más alelos recesivos heterogéneos en un locus particular que pueden causar una enfermedad genética en un estado heterocigoto ; es decir, un organismo es un heterocigoto compuesto cuando tiene dos alelos recesivos para el mismo gen, pero esos dos alelos son diferentes entre sí (por ejemplo, ambos alelos pueden estar mutados pero en ubicaciones diferentes). La heterocigosidad compuesta refleja la diversidad de la base de la mutación para muchas mutaciones autosómicas recesivas.desordenes genéticos; muchas veces han surgido mutaciones en la mayoría de los genes que causan enfermedades. Esto significa que muchos casos de enfermedad surgen en individuos que tienen dos alelos no relacionados, que técnicamente son heterocigotos , pero ambos alelos son defectuosos.

Estos trastornos a menudo se conocen mejor en alguna forma clásica, como el caso homocigótico recesivo de una mutación particular que está muy extendida en alguna población. En sus formas heterocigotas compuestas, la enfermedad puede tener menor penetrancia , porque las mutaciones involucradas son a menudo menos perjudiciales en combinación que para un individuo homocigoto con los síntomas clásicos de la enfermedad. Como resultado, los heterocigotos compuestos a menudo se enferman más adelante en la vida, con síntomas menos graves. Aunque la heterocigosidad compuesta como causa de enfermedad genética se sospechaba mucho antes, la confirmación generalizada del fenómeno no fue factible hasta la década de 1980, cuando la reacción en cadena de la polimerasa Las técnicas para la amplificación del ADN hicieron rentable secuenciar genes e identificar alelos polimórficos.

Porque [ editar ]

La heterocigosidad compuesta es una de las causas de variación en la enfermedad genética. El diagnóstico y la nomenclatura de tales trastornos a veces reflejan la historia, porque la mayoría de las enfermedades se observaron y clasificaron por primera vez con base en la bioquímica y la fisiopatología antes de que estuviera disponible el diagnóstico genético. Algunos trastornos genéticos son en realidad una familia de trastornos relacionados que ocurren en la misma vía metabólica o en vías relacionadas. Las convenciones de denominación de la enfermedad se establecieron antes de que fuera posible un diagnóstico molecular preciso.

Por ejemplo, hemocromatosis es el nombre que se le da a varias enfermedades hereditarias diferentes con el mismo resultado, absorción excesiva de hierro. Todas estas variantes reflejan un fallo en una vía metabólica asociada con el metabolismo del hierro., sin embargo, las mutaciones que causan hemocromatosis pueden ocurrir en diferentes loci de genes. Se han producido mutaciones en cada locus muchas veces, y algunas de estas mutaciones se han generalizado en algunas poblaciones. El hecho de que estén involucrados múltiples loci es la causa principal de las formas variantes de hemocromatosis y su resultado. Esta variación no se debe a la heterocigosidad compuesta, sino al hecho de que varios defectos enzimáticos diferentes pueden causar la enfermedad. Clínicamente, la mayoría de los casos de hemocromatosis se encuentran en homocigotos para la mutación más común en el gen HFE . [1]Pero en cada locus genético asociado con la enfermedad, existe la posibilidad de heterocigosidad compuesta, a menudo causada por la herencia de dos alelos no relacionados, de los cuales uno es una mutación común o clásica, mientras que el otro es raro o incluso nuevo. [2]

Para algunas enfermedades genéticas, los cofactores ambientales son un determinante importante de la variación y el resultado. En el caso de la hemocromatosis, la penetrancia es incompleta, incluso para la mutación clásica de HFE, y se ve afectada por el género, la dieta y conductas como el consumo de alcohol. Los heterocigotos compuestos a menudo se observan solo a través de síntomas subclínicos como el exceso de hierro. Rara vez se observa enfermedad en tales heterocigotos compuestos a menos que estén presentes otros factores causales (como el alcoholismo ). Como resultado, la heterocigosidad compuesta para la hemocromatosis puede ser más común de lo que sugeriría el diagnóstico basado en la patología. [3]

Algunas enfermedades genéticas se nombran con mayor precisión y representan un único punto de falla en una vía metabólica. Por ejemplo, enfermedad de Tay-Sachs , gangliosidosis GM2, variante AB y enfermedad de Sandhofffácilmente podrían haberse definido juntos como una sola enfermedad, porque los tres trastornos están asociados con la falla de la misma enzima y tienen el mismo resultado. Sin embargo, los tres fueron descubiertos y nombrados por separado, y cada uno representa un punto molecular distinto de falla en una subunidad que se requiere para la activación de la enzima. Para los tres trastornos, la heterocigosidad compuesta es responsable de formas variantes. Por ejemplo, tanto la ETS como la enfermedad de Sandhoff tienen una forma infantil más común y varias variantes de inicio tardío. Las formas post-infantiles, que son raras, generalmente son causadas por la herencia de dos alelos no relacionados, de los cuales uno suele ser una mutación clásica, mientras que el otro es raro o incluso nuevo.

Ejemplos [ editar ]

  • Fenilcetonuria . Debido a que la fenilcetonuria fue el primer trastorno genético para el que se dispuso de exámenes genéticos posnatales masivos, a principios de la década de 1960, los casos atípicos se detectaron casi de inmediato. El análisis molecular del genoma aún no era posible, pero la secuenciación de proteínas reveló casos causados ​​por heterocigosidad compuesta. [4] A medida que las técnicas de genómica molecular estuvieron disponibles en las décadas de 1980 y 1990, fue posible explicar una variedad de trastornos en heterocigotos portadores de una copia de una de las mutaciones clásicas de la fenilcetonuria. [5]
  • Enfermedad de Tay-Sachs . Además de su forma infantil clásica, la enfermedad de Tay Sachs puede presentarse en formas juveniles o adultas, a menudo como resultado de la heterocigosidad compuesta entre dos alelos, uno que causa la enfermedad infantil clásica en homocigotos y otro que permite cierta actividad enzimática HEXA residual. [6]
  • Síndromes de células falciformes . Una variedad de trastornos de células falciformes resultan de la herencia del gen de células falciformes de una manera heterocigótica compuesta con otros genes de globina beta mutantes. Estos trastornos incluyen la talasemia de células falciformes-beta . [7] En el caso de la anemia de células falciformes , un individuo con un alelo para la hemoglobina S y un alelo para la hemoglobina C todavía desarrollaría la enfermedad, a pesar de ser heterocigoto para ambos genes. [8]

Referencias [ editar ]

  1. ^ KJ Allen; LC Gurrin; CC Constantine; et al. (17 de enero de 2008). "Enfermedad relacionada con la sobrecarga de hierro en la hemocromatosis hereditaria con HFE" (PDF) . Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 358 (3): 221–230. doi : 10.1056 / NEJMoa073286 . PMID  18199861 .
  2. ^ Rossi E, Olynyk JK, Cullen DJ, Papadopoulos G, Bulsara M, Summerville L, Powell LW (febrero de 2000). "El genotipo de hemocromatosis heterocigótica compuesta predice un aumento de los índices de hierro y eritrocitos en las mujeres". Química clínica . 46 (2): 162-166. PMID 10657371 . 
  3. ^ Deugnier Y, Mosser J (agosto de 2008). "Factores modificadores del fenotipo de hemocromatosis HFE". Revisión de expertos en gastroenterología y hepatología . 2 (4): 531–540. doi : 10.1586 / 17474124.2.4.531 . PMID 19072401 . 
  4. ^ Anderson JA, Fisch R, Miller E, Doeden D (marzo de 1966). "Heterocigoto fenilcetonúrico atípico. Deficiencia de fenilalanina hidroxilasa y actividad transaminasa". Revista de pediatría . 68 (3): 351–360. doi : 10.1016 / s0022-3476 (66) 80237-8 . PMID 4379218 . 
  5. ^ Avigad S, Kleiman S, Weinstein M, Cohen BE, Schwartz G, Woo SL, Shiloh Y (agosto de 1991). "Compuesto heterocigosidad en hiperfenilalanemia no fenilcetonuria: la contribución de mutaciones para la fenilcetonuria clásica" . Revista Estadounidense de Genética Humana . 49 (2): 393–399. PMC 1683284 . PMID 1867197 .  
  6. ↑ Ohno, Kousaku y Suzuki, Kunihiko (5 de diciembre de 1988). "MRNA de cadena alfa de beta-hexosaminidasa anormal múltiple en un paciente judío asquenazí compuesto heterocigoto con enfermedad de Tay-Sachs" (PDF) . Revista de Química Biológica . 263 (34): 18563–7. PMID 2973464 . Consultado el 11 de mayo de 2007 .  
  7. ^ González-Redondo JM, Stoming TA, Lanclos KD, et al. (1988). "Heterogeneidad clínica y genética en pacientes negros con beta-talasemia homocigótica del sureste de Estados Unidos" . Sangre . 72 (3): 1007–1014. doi : 10.1182 / blood.V72.3.1007.bloodjournal7231007 . PMID 2458145 . 
  8. ^ Witkowska HE; Lubin BH; Beuzard Y; Baruchel S; Esseltine DW; Vichinsky EP; Kleman KM; Bardakdjian-Michau J; Pinkoski L; Cahn S; et al. (17 de octubre de 1991). "Enfermedad de células falciformes en un paciente con rasgo de células falciformes y heterocigosidad compuesta de hemoglobina S y hemoglobina Quebec-Chori". Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . Sociedad Médica de Massachusetts. 325 (16): 1150-1154. doi : 10.1056 / NEJM199110173251607 . PMID 1891024 .