El ácido betulínico es un triterpenoide pentacíclico natural que tiene propiedades antirretrovirales , antipalúdicas y antiinflamatorias , así como un potencial descubierto más recientemente como agente anticanceroso, mediante la inhibición de la topoisomerasa . [2] Se encuentra en la corteza de varias especies de plantas, principalmente en el abedul blanco ( Betula pubescens ) [3] del que toma su nombre, pero también en el árbol de berza ( Ziziphus mauritiana ), autocurativo ( Prunella vulgaris ) plantas carnívoras tropicales Triphyophyllum peltatum y ancistrocladus heyneanus , leucomelas Diospyros , un miembro de la caqui familia, boiviniana Tetracera , la jambul ( Syzygium formosanum ), [4] floración membrillo ( Pseudocydonia sinensis , ex Chaenomeles sinensis Koehne ), [5] romero , [6] y Pulsatilla chinensis . [7]
Nombres | |
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Nombre IUPAC Ácido (3β) -3-hidroxi-lup-20 (29) -en-28-oico | |
Nombre IUPAC preferido (1 R , 3a S , 5a R , 5b R , 7a R , 9 S , 11a R , 11b R , 13a R , 13b R ) -9-Hidroxi-5a, 5b, 8,8,11a-pentametil-1- ácido (prop-1-en-1-il) icosahidro-3a H -ciclopenta [ a ] criseno-3a-carboxílico | |
Otros nombres Ácido Betúlico Mairin | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.006.773 |
Número CE |
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PubChem CID | |
UNII | |
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Propiedades | |
Fórmula química | C 30 H 48 O 3 |
Masa molar | 456,711 g · mol −1 |
Punto de fusion | 316 a 318 ° C (601 a 604 ° F; 589 a 591 K) |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Actividad antitumoral
En 1995, se informó que el ácido betulínico era un inhibidor selectivo del melanoma humano . [8] Luego se demostró que induce la apoptosis en el neuroblastoma humano in vitro e in vivo en sistemas modelo. [9] En un momento, se estaba desarrollando un fármaco con la ayuda del programa de Acceso Rápido al Desarrollo de Intervenciones del Instituto Nacional del Cáncer . [3] Además, el ácido betulínico se encontró activo in vitro contra neuroectodérmicos ( neuroblastoma , meduloblastoma , sarcoma de Ewing [10] ) y tumores cerebrales malignos, [4] [11] carcinoma de ovario , [4] en células de leucemia humana HL-60 , [7] y líneas celulares de carcinoma de células escamosas maligno de cabeza y cuello SCC25 y SCC9. [12] Por el contrario, los tumores epiteliales, como los carcinomas de mama , colon , pulmón de células pequeñas y de células renales , así como las células de leucemia de células T , no respondieron por completo al tratamiento con ácido betulínico. [10]
Se ha descubierto que los efectos del ácido betulínico como agente anticanceroso en el cáncer de mama dependen del receptor de cannabinoides . El ácido betulínico se comporta como un antagonista de CB 1 y un agonista de CB 2 . [13]
Modo de acción
En cuanto al modo de acción del ácido betulínico, se sabe poco sobre sus mecanismos antiproliferativos e inductores de la apoptosis . En las células tumorales neuroectodérmicas, la apoptosis inducida por ácido betulínico se acompaña de activación de caspasa , alteraciones de la membrana mitocondrial y fragmentación del ADN . [10] [12] Las caspasas se producen como proenzimas inactivas , que se procesan proteolíticamente a sus formas activas. Estas proteasas pueden cooperar en cascadas proteolíticas, en las que las caspasas se activan entre sí. El inicio de la cascada de caspasas puede conducir a la activación de endonucleasas como la ADNasa activada por caspasa (CAD). Después de la activación, CAD contribuye a la degradación del ADN. [12] El ácido betulínico induce la apoptosis por efectos directos sobre las mitocondrias, lo que lleva a la liberación del citocromo C, que a su vez regula la activación de la caspasa "aguas abajo". [12] El ácido betulínico evita la resistencia a CD95 y la apoptosis mediada por doxorrubicina , debido a diferentes mecanismos moleculares de apoptosis inducida por ácido betulínico.
El papel de p53 en la apoptosis inducida por ácido betulínico es controvertido. Fulda sugirió un mecanismo de apoptosis independiente de p53, basado en la no acumulación de p53 de tipo salvaje detectada con el tratamiento con ácido betulínico, mientras que la proteína p53 de tipo salvaje aumentó fuertemente después del tratamiento con doxorrubicina. [10] La sugerencia está respaldada por el estudio de Raisova. [14] Alternativamente, Rieber sugirió que el ácido betulínico ejerce su efecto inhibidor sobre el melanoma metastásico humano en parte al aumentar la p53. [15]
El estudio también demostró un efecto apoptótico preferencial del ácido betulínico en las células de melanoma metastásico C8161, con mayor fragmentación del ADN y detención del crecimiento y una pérdida más temprana de viabilidad que su contraparte no metastásica C8161 / neo 6.3. [15] Al comparar el ácido betulínico con otros modos de tratamiento, Zuco demostró que era menos del 10% tan potente como la doxorrubicina y mostraba una actividad antiproliferativa in vitro contra líneas celulares de melanoma y no melanoma, incluidas las resistentes a la doxorrubicina. En la línea celular de dermatoblastos humanos normales, el ácido betulínico era de la mitad a la quinta parte más tóxico que la doxorrubicina. [4] La capacidad del ácido betulínico para inducir dos efectos diferentes (citotóxico y citostático) en dos clones derivados de la misma metástasis de melanoma humano sugiere que el desarrollo de clones resistentes a este agente será más improbable que a los fármacos citotóxicos convencionales. Además, a pesar de la menor potencia en comparación con la doxorrubicina, el ácido betulínico parece ser selectivo para las células tumorales con una toxicidad mínima contra las células normales. [4] El efecto del ácido betulínico en las líneas celulares de melanoma es más fuerte que su efecto inhibidor del crecimiento en los melanocitos primarios. [16] Un estudio de una combinación de ácido betulínico con irradiación γ mostró efectos claramente aditivos e indicó que difieren en sus modos de acción. [dieciséis]
La esterificación C-3 del ácido betulínico condujo al descubrimiento de bevirimat , un inhibidor de la maduración del VIH-1 patentado por Rhone-Poulenc (ahora Sanofi-Aventis). Sin embargo, el desarrollo clínico se detuvo debido a propiedades farmacodinámicas deficientes . [17]
Biosíntesis
Saccharomyces cerevisiae ha sido diseñado para producir ácido betulínico a partir de la vía del mevalonato , con 2,3-epóxido de escualeno como intermedio. La acetil-CoA se convierte en escualeno mediante el uso de la 3-hidroxil-3-metilglutaril-CoA reductasa (HMGR) y la farnesil-difosfato farnesiltransferasa y escualeno sintasa (ERG9) bifuncionales y la oxidación de NADPH a NADP + . Esto luego es oxigenado adicionalmente por la escualeno monooxigenasa (ERG1) a escualeno 2,3-epóxido. Éste es ciclado a lupeol por la lupeol sintasa de Arabidopsis thaliana (AtLUP1). Finalmente, el lupeol se convierte en ácido betulínico a través de la monooxigenasa de Catharanthus roseus P450 (CrAO) con la oxidación de NADPH a NADP + . [18]
Derivados anticáncer
Un inconveniente importante para el desarrollo clínico futuro del ácido betulínico y sus análogos reside en su escasa solubilidad en medios acuosos como suero sanguíneo y disolventes polares utilizados para bioensayos. Para evitar este problema de hidrosolubilidad y mejorar las propiedades farmacológicas, se sintetizaron y evaluaron muchos derivados para determinar su actividad citotóxica. Un estudio mostró que las modificaciones de C-20 implican la pérdida de citotoxicidad. Otro estudio demostró la importancia de la presencia del grupo -COOH, ya que los compuestos sustituidos en esta posición, como el lupeol y el betulinato de metilo, eran menos activos en el melanoma humano que el ácido betulínico. Además, algunos aminoácidos C-28 y derivados de ftalatos C-3 mostraron una mayor actividad citotóxica contra las líneas celulares cancerosas con una toxicidad selectiva y una solubilidad en agua mejoradas. Chatterjee y col. obtuvieron el 28-O-β-D-glucopiranósido de ácido betulínico mediante transformación microbiana con especies de Cunninghamella , mientras que Baglin et al. obtenido por síntesis orgánica. Este glucósido no mostró ninguna actividad in vitro significativa en líneas celulares de melanoma humano (MEL-2) y adenocarcinoma colorrectal humano (HT-29), lo que confirma la importancia de la función del ácido carboxílico para preservar la citotoxicidad. Recientemente, Gauthier et al. sintetizó una serie de 3- O -glucósidos de ácido betulínico que exhibieron una actividad anticancerígena in vitro muy potente contra líneas celulares de cáncer humano. [19]
Ver también
- Ácido oleanólico
- Ácido ursólico
- Ácido morónico
Referencias
- ^ https://echa.europa.eu
- ^ Chowdhury AR, Mandal S, Mittra B, Sharma S, Mukhopadhyay S, Majumder HK (julio de 2002). "Ácido betulínico, un potente inhibidor de la topoisomerasa eucariota I: identificación del paso inhibitorio, el principal grupo funcional responsable y desarrollo de derivados más potentes" . Monitor de Ciencias Médicas . 8 (7): BR254–65. PMID 12118187 .
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