La polimicrogiria frontoparietal bilateral es un trastorno genético con herencia autosómica recesiva que causa una malformación cortical. Nuestro cerebro tiene pliegues en la corteza para aumentar el área de superficie llamada circunvolución y los pacientes con polimicrogiria tienen un mayor número de pliegues y pliegues más pequeños de lo habitual. [1] La polimicrogiria se define como una malformación cerebral del desarrollo cortical en la que el patrón giratorio normal de la superficie del cerebro es reemplazado por un número excesivo de circunvoluciones pequeñas fusionadas separadas por surcos superficiales.y laminación cortical anormal. A partir de la investigación en curso, la mutación en GPR56, un miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G de adhesión (GPCR), da como resultado BFPP. Estas mutaciones se localizan en diferentes regiones de la proteína sin ninguna evidencia de una relación entre la posición de la mutación y la gravedad fenotípica. [2] También se encuentra que GPR56 juega un papel en el patrón cortical. [3]
Polimicrogiria frontalparietal bilateral | |
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Otros nombres | BFPP |
Presentación
- Síntomas : retraso en el desarrollo, retraso psicomotor , retraso mental - moderado a grave, reflejos exagerados y convulsiones (epilepsia)
Condiciones asociadas
BFPP es una malformación cortical del cerebro similar a un adoquín. Las alteraciones del desarrollo cortical cerebral debido a la migración y el posicionamiento neuronales anormales generalmente conducen a trastornos corticales, que incluyen lisencefalia en adoquines . La lisencefalia del adoquín se observa típicamente en tres síndromes diferentes de distrofia muscular congénita humana: distrofia muscular congénita de Fukuyama , síndrome de Walker-Warburg y enfermedad músculo-ojo-cerebro . [4] En la lisencefalia de adoquines, la superficie del cerebro en realidad tiene un contorno irregular causado por la presencia de conjuntos de neuronas y células gliales fuera de lugar que han migrado más allá de los límites de la superficie normal del cerebro. A veces, las regiones pobladas por estas células fuera de lugar han provocado un diagnóstico radiológico erróneo de polimicrogiria. Sin embargo, la presencia de otras anomalías en estos síndromes de lisencefalia en adoquines, que incluyen anomalías oculares, distrofia muscular congénita, ventriculomegalia y displasia cerebelosa, suele distinguir estos trastornos de la polimicrogiria. [5] No existen estudios anatomopatológicos que hayan caracterizado el patrón de alteraciones laminares corticales en pacientes con mutaciones del gen GPR56, pero se ha sugerido que las características de imagen de la BFPP, incluidos los defectos de mielinización y la displasia cortical cerebelosa , recuerdan a las de la las llamadas malformaciones de adoquines (enfermedad músculo-ojo-cerebro y distrofia muscular congénita de Fukuyama) que también están asociadas con defectos de N-glicosilación en el cerebro en desarrollo. [6]
La lisencefalia ("cerebro liso") es la forma extrema de paquigiria . En la lisencefalia, se observan pocos o ningún surco en la superficie cortical, lo que da como resultado una apariencia amplia y suave en todo el cerebro. La lisencefalia se puede confundir radiológicamente con polimicrogiria, en particular con imágenes de baja resolución, pero la suavidad y la falta de irregularidad en la unión gris-blanca, junto con un grosor cortical notablemente aumentado, distingue la lisencefalia.
La mutación GPR56 también puede causar una encefalopatía grave que se asocia con características electroclínicas del síndrome de Lennox-Gastaut . El síndrome de Lennox-Gastaut puede ser criptogénico o sintomático, pero las formas sintomáticas se han asociado con múltiples etiologías y desarrollo cortical anormal. La BFPP causada por mutaciones en GPR56 es una manifestación de una malformación del desarrollo cortical que causa el síndrome de Lennox-Gastaut. [7]
La polimicrogiria se confunde a menudo con la paquigiria; por lo tanto, debe distinguirse de la paquigiria, una malformación cerebral distinta en la que los pliegues superficiales son excesivamente anchos y escasos. La paquigiria y la polimicrogiria pueden parecer similares en las neuroimágenes de baja resolución, como la TC, porque el grosor cortical puede parecer aumentado y las circunvoluciones pueden parecer anchas y lisas en ambas condiciones. Esta es la razón por la que la neuroimagen de mayor resolución, como una resonancia magnética, es necesaria para un diagnóstico adecuado. [5]
Genética
El GPR56 está agrupado en la familia B de GPCR. Este grupo GPCR tiene extremos N largos caracterizados por una “caja de cisteína” extracelular y hidrófila, potencialmente rica en mucina . La caja de cisteína contiene cuatro cisteínas conservadas y dos triptófanos dispuestos de una manera específica (C-x2-W-x6-16-W-x4-C-x10-22-CxC) justo antes del primer dominio transmembrana y sirve como sitio de escisión. en algunos miembros de este grupo de receptores acoplados a proteína G. [8] Aunque, los mecanismos moleculares y celulares de cómo GPR56 regula el desarrollo del cerebro siguen siendo en gran parte desconocidos. [9] Estos tipos de receptores juegan un papel esencial en los procesos biológicos, incluido el desarrollo embrionario, el sistema nervioso central (SNC), el sistema inmunológico y la tumorigénesis . [10]
Modo de herencia
Padres de un probando
- Los padres de un individuo afectado son heterocigotos obligados y, por lo tanto, portan un alelo mutante .
- Los heterocigotos (portadores) son asintomáticos.
Hermanos de un probando
- En el momento de la concepción, cada hermano de una persona afectada tiene un 25% de posibilidades de estar afectado, un 50% de posibilidades de ser portador asintomático y un 25% de posibilidades de no estar afectado y no ser portador.
- Una vez que se sabe que un hermano en riesgo no se ve afectado, el riesgo de que sea portador es de 2/3.
- Los heterocigotos (portadores) son asintomáticos .
Descendiente de un probando
- Los descendientes de un probando son heterocigotos obligados y, por lo tanto, portarán un alelo mutante.
- En poblaciones con una alta tasa de consanguinidad, la descendencia de una persona con BFPP relacionada con GPR56 y una pareja reproductiva que es portadora de BFPP relacionada con GPR56 tiene un 50% de posibilidades de heredar dos alelos causantes de enfermedad GPR56 y tener BFPP y un 50% de posibilidades de ser portadores.
Otros miembros de la familia de un probando .
- Cada hermano de los padres del probando tiene un riesgo del 50% de ser portador [5]
Diagnóstico
Los criterios de diagnóstico para un paciente con BFPP implican un genotipo heterocigoto para una deleción de la región del cromosoma 16q12.1-q21, incluido el gen GPR56. [11] Hasta la fecha, el único gen que se sabe que está asociado con la polimicrogiria es el GPR56. Las pruebas para polimicrogiria frontoparietal bilateral relacionada con GPR56 están disponibles clínicamente. Las mutaciones en GPR56 impiden que el colágeno III, su ligando específico , se una en un cerebro en desarrollo. Hasta la fecha, se han identificado un total de catorce mutaciones asociadas a BFPP, incluida una deleción, dos empalmes y once mutaciones sin sentido . Dos mutaciones en el dominio del sitio proteolítico de GPCR (GPS), C346S y W349S, provocan una malformación cerebral al atrapar las proteínas mutadas en el retículo endoplásmico . [12]
Los GPR56 forman parte de la clase B de la familia GPCR , la familia de genes de superficie celular más grande del genoma humano . Dentro de esta familia existen diferentes tipos de moléculas bioactivas que transducen su señal al compartimento intracelular mediante la interacción con este tipo de receptor. Los niños suelen presentar retraso en el desarrollo, espasticidad o convulsiones; también suelen ser microcefálicos . Algunos pacientes con polimicrogiria no se diagnostican hasta que producen niños con el trastorno que tienen manifestaciones más graves. Retrospectivamente, estos pacientes a menudo informarán alguna dificultad en su historial médico o educativo. [13] Los pacientes con BFPP demuestran retraso mental, deterioro del lenguaje, retraso en el desarrollo motor y trastornos convulsivos como la epilepsia. [14] La asociación de epilepsia se da en aproximadamente 50 a 85% de los pacientes afectados de BFPP.
Las manifestaciones clínicas de la polimicrogiria son déficits neurológicos estables:
En la forma más leve , la polimicrogiria es unilateral y sólo afecta una pequeña región del cerebro; Los problemas neurológicos pueden no ser evidentes.
En formas más graves , pueden presentarse problemas focales motores, sensoriales, visuales o cognitivos, dependiendo de la ubicación de la región cerebral afectada.
En las formas más graves , la polimicrogiria es bilateral y generalizada, lo que ocasiona discapacidad intelectual grave, parálisis cerebral y epilepsia refractaria.
Los individuos con las formas más leves de polimicrogiria sobreviven hasta la edad adulta, mientras que aquellos con las formas más graves, como BFPP, pueden morir a una edad temprana como resultado de complicaciones como convulsiones o neumonía. [5] Se desconoce la prevalencia de polimicrogiria aislada. Los investigadores creen que puede ser relativamente común en general, aunque la BFPP probablemente sea rara. [15]
- Los hallazgos radiológicos (MRI) demostraron polimicrogiria generalizada simétrica con gradiente anteroposterior decreciente, más prominente en la corteza frontoparietal. [5]
- Numerosos gyrus en la corteza
- Pequeños giros y surcos
- Corteza fina
Métodos / pruebas
Existen diferentes pruebas o métodos que se utilizan para determinar la expresión de GPR56 o visuales del cerebro para analizar las secciones específicas que se ven afectadas. Estas pruebas, por ejemplo, que utilizan animales como ratones, ARNi , ensayo de comportamiento, microscopía electrónica, tomografía computarizada o resonancia magnética, demuestran diferentes resultados que concluyen en un paciente afectado de BFPP. [16] Las resonancias magnéticas revelan una irregularidad en la superficie cortical que sugiere múltiples pliegues pequeños o una apariencia irregular y festoneada de la unión entre materia gris y materia blanca.
Neuroimagen El diagnóstico de polimicrogiria generalmente se realiza mediante resonancia magnética (MRI), ya que la tomografía computarizada (TC) y otros métodos de imagen generalmente no tienen una resolución lo suficientemente alta o un contraste adecuado para identificar los pequeños pliegues que definen la afección. La corteza cerebral a menudo también parece anormalmente gruesa porque las múltiples circunvoluciones pequeñas están fusionadas, infladas y superpuestas en apariencia. [5]
Neuropatología El examen neuropatológico general revela un patrón de circunvoluciones complejas a la corteza cerebral, con circunvoluciones en miniatura fusionadas y superpuestas, lo que a menudo da como resultado una superficie cerebral irregular. La cinta cortical puede parecer excesivamente gruesa como resultado del pliegue y fusión de múltiples circunvoluciones pequeñas. [5]
El examen microscópico demuestra que la corteza cerebral es de hecho anormalmente delgada y tiene una laminación anormal; por lo general, la corteza no tiene capas o tiene cuatro capas, en contraste con las seis capas normales. Las capas más superficiales entre las circunvoluciones pequeñas adyacentes aparecen fusionadas, con la pia (capa de las meninges) formando un puente a través de múltiples circunvoluciones. El diagnóstico prenatal de BFPP también está disponible para embarazos en riesgo si las mutaciones de GPR56 se han identificado en un miembro de la familia afectado. [5]
Tratamiento
Los planes de tratamiento variarán según la gravedad de la afección y sus evidencias en cada paciente. Las áreas que probablemente deban evaluarse y evaluarse incluyen el habla, la visión, la audición y el electroencefalograma . Las medidas de tratamiento pueden incluir fisioterapia, terapia ocupacional, terapia del habla, medicamentos anticonvulsivos y dispositivos ortopédicos. Puede ser necesaria una cirugía para aliviar los problemas motores espásticos. Varias medidas de apoyo como contracturas articulares que podrían prevenir complicaciones. También se puede recomendar el asesoramiento genético [17].
Pronóstico
Una vez que se ha establecido el diagnóstico de polimicrogiria en un individuo, se puede utilizar el siguiente enfoque para discutir el pronóstico:
Se debe buscar un historial de embarazo, con especial atención a infecciones, traumatismos, gestaciones múltiples y otros problemas documentados. Puede ser apropiado realizar un cribado de las infecciones congénitas comunes asociadas con la polimicrogiria con la prueba TORCH estándar. Se pueden obtener otras pruebas específicas dirigidas a trastornos neurometabólicos individuales si se sugiere clínicamente.
Lo siguiente puede ayudar a determinar una etiología genética:
Historia familiar
Es importante preguntar por la presencia de problemas neurológicos en los miembros de la familia, incluidas convulsiones, retraso cognitivo, deterioro motor, signos pseudobulbares y debilidad focal porque muchos miembros de la familia afectados, en particular los mayores, pueden no haberse realizado una resonancia magnética, incluso si estos problemas llegaron a atención médica. Además, aunque la mayoría de los individuos con polimicrogiria presentan dificultades neurológicas en la infancia, la niñez o la edad adulta, es posible que aquellos con formas leves no tengan un déficit obvio o solo tengan manifestaciones menores, como un simple ceceo o una discapacidad aislada del aprendizaje. Por lo tanto, si se sospecha un síndrome de polimicrogiria familiar, puede ser razonable realizar una resonancia magnética en familiares asintomáticos o con lo que parecen ser hallazgos menores. La presencia de consanguinidad en los padres de un niño puede sugerir un síndrome de polimicrogiria familiar autosómico recesivo.
Examen físico
Un examen físico general del probando puede identificar malformaciones craneofaciales , musculoesqueléticas o viscerales asociadas que podrían indicar un síndrome en particular. El examen neurológico debe evaluar las capacidades cognitivas y mentales, la función de los nervios craneales, la función motora, los reflejos tendinosos profundos, la función sensorial, la coordinación y la marcha (si corresponde). [5]
Prueba genética
Ver también
- Fenoma de la epilepsia / Proyecto del genoma
Referencias
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enlaces externos
Clasificación | D
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Recursos externos |
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- Polimicrogiria frontal parietal bilateral en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH