Los ácidos biliares son ácidos esteroides que se encuentran predominantemente en la bilis de los mamíferos y otros vertebrados . En el hígado se sintetizan diversos ácidos biliares . [1] Los ácidos biliares se conjugan con residuos de taurina o glicina para dar aniones llamados sales biliares . [2] [3] [4]
Los ácidos biliares primarios son los sintetizados por el hígado. Los ácidos biliares secundarios son el resultado de acciones bacterianas en el colon . En los seres humanos, el ácido taurocólico y el ácido glicocólico (derivados del ácido cólico ) y el ácido tauroquenodesoxicólico y el ácido glicoquenodesoxicólico (derivados del ácido quenodesoxicólico ) son las principales sales biliares. Son aproximadamente iguales en concentración. [5] Las sales de sus derivados 7-alfa-deshidroxilados, ácido desoxicólico y ácido litocólico., también se encuentran, con derivados de los ácidos cólico, quenodesoxicólico y desoxicólico que representan más del 90% de los ácidos biliares humanos. [5]
Los ácidos biliares comprenden aproximadamente el 80% de los compuestos orgánicos de la bilis (otros son fosfolípidos y colesterol ). [5] Un aumento en la secreción de ácidos biliares produce un aumento en el flujo de bilis. Los ácidos biliares facilitan la digestión de grasas y aceites dietéticos . Sirven como tensioactivos formadores de micelas , que encapsulan los nutrientes, facilitando su absorción. [6] Estas micelas se suspenden en el quimo antes de su posterior procesamiento . Los ácidos biliares también tienen acciones hormonales en todo el cuerpo, particularmente a través del receptor X farnesoide y GPBAR1 (también conocido como TGR5). [7]
Producción
La síntesis de ácidos biliares ocurre en las células hepáticas , que sintetizan ácidos biliares primarios ( ácido cólico y ácido quenodesoxicólico en humanos) a través de la oxidación del colesterol mediada por el citocromo P450 en un proceso de múltiples pasos. Aproximadamente 600 mg de sales biliares se sintetizan diariamente para reemplazar los ácidos biliares perdidos en las heces, aunque, como se describe a continuación, se secretan cantidades mucho mayores, se reabsorben en el intestino y se reciclan. El paso limitante de la velocidad en la síntesis es la adición de un grupo hidroxilo de la séptima posición del núcleo esteroide por la enzima colesterol 7 alfa-hidroxilasa . Esta enzima está regulada a la baja por el ácido cólico, regulada al alza por el colesterol y es inhibida por las acciones de la hormona ileal FGF15 / 19 . [2] [3]
Antes de secretar cualquiera de los ácidos biliares (primarios o secundarios, ver más abajo), las células del hígado los conjugan con glicina o taurina , para formar un total de 8 posibles ácidos biliares conjugados . Estos ácidos biliares conjugados a menudo se denominan sales biliares . El pKa de los ácidos biliares no conjugados está entre 5 y 6,5, [4] y el pH del duodeno oscila entre 3 y 5, por lo que cuando los ácidos biliares no conjugados están en el duodeno, casi siempre están protonados (forma HA), lo que hace relativamente insolubles en agua. La conjugación de ácidos biliares con aminoácidos reduce el pKa del conjugado ácido biliar / aminoácido entre 1 y 4. Por lo tanto, los ácidos biliares conjugados casi siempre se encuentran en su forma desprotonada (A-) en el duodeno, lo que los convierte en mucha más agua. -Solubles y mucho más capaces de cumplir su función fisiológica de emulsionar grasas. [8] [9]
Una vez secretadas en la luz del intestino, las bacterias intestinales modifican las sales biliares. Están parcialmente deshidroxilados. Sus grupos glicina y taurina se eliminan para dar los ácidos biliares secundarios , ácido desoxicólico y ácido litocólico . El ácido cólico se convierte en ácido desoxicólico y el ácido quenodesoxicólico en ácido litocólico. Los cuatro de estos ácidos biliares se reciclaron, en un proceso conocido como circulación enterohepática . [2] [3]
Funciones
Como moléculas anfipáticas con regiones hidrófobas e hidrófilas , las sales biliares conjugadas se asientan en la interfaz lípido / agua y, por encima de la concentración correcta, forman micelas . [9] La solubilidad adicional de las sales biliares conjugadas ayuda en su función al prevenir la reabsorción pasiva en el intestino delgado. Como resultado, la concentración de ácidos / sales biliares en el intestino delgado es lo suficientemente alta como para formar micelas y solubilizar lípidos. "Concentración micelar crítica" se refiere tanto a una propiedad intrínseca del propio ácido biliar como a la cantidad de ácido biliar necesaria para funcionar en la formación espontánea y dinámica de micelas. [9] Las micelas que contienen ácidos biliares ayudan a las lipasas a digerir los lípidos y los acercan a la membrana del borde en cepillo intestinal , lo que resulta en la absorción de grasas. [6]
La síntesis de ácidos biliares es una ruta principal del metabolismo del colesterol en la mayoría de las especies distintas de los humanos. El cuerpo produce alrededor de 800 mg de colesterol por día y aproximadamente la mitad se usa para la síntesis de ácidos biliares produciendo 400 a 600 mg al día. Los adultos humanos secretan entre 12 y 18 g de ácidos biliares en el intestino cada día, principalmente después de las comidas. El tamaño de la reserva de ácidos biliares está entre 4 y 6 g, lo que significa que los ácidos biliares se reciclan varias veces al día. Aproximadamente el 95% de los ácidos biliares se reabsorben por transporte activo en el íleon y se reciclan al hígado para su posterior secreción en el sistema biliar y la vesícula biliar. Esta circulación enterohepática de ácidos biliares permite una baja tasa de síntesis, solo alrededor de 0,3 g / día, pero con grandes cantidades que se secretan en el intestino. [5]
Los ácidos biliares tienen otras funciones, que incluyen eliminar el colesterol del cuerpo, impulsar el flujo de bilis para eliminar ciertos catabolitos (incluida la bilirrubina ), emulsionar vitaminas liposolubles para permitir su absorción y ayudar a la motilidad y la reducción de la flora bacteriana que se encuentra en el intestino delgado y el tracto biliar. [5]
Los ácidos biliares tienen acciones metabólicas en el cuerpo similares a las de las hormonas , actuando a través de dos receptores específicos, el receptor X farnesoide y el receptor de ácidos biliares acoplado a proteína G / TGR5 . [7] [10] Se unen menos específicamente a algunos otros receptores y se ha informado que regulan la actividad de ciertas enzimas [11] y canales iónicos [12] y la síntesis de diversas sustancias, incluidas las etanolamidas de ácidos grasos endógenos . [13] [14]
Estructura y síntesis
Ácido cólico
Ácido glicocólico
Ácido taurocólico
Ácido desoxicólico
Ácido quenodesoxicólico
Ácido glicoquenodesoxicólico
Ácido tauroquenodesoxicólico
Ácido litocólico
Las sales biliares constituyen una gran familia de moléculas, compuestas por una estructura esteroidea con cuatro anillos, una cadena lateral de cinco u ocho carbonos que termina en un ácido carboxílico y varios grupos hidroxilo, cuyo número y orientación es diferente entre los específicos. sales biliares. [1] Los cuatro anillos están etiquetados como A, B, C y D, desde el más lejano al más cercano a la cadena lateral con el grupo carboxilo. El anillo D es un carbono más pequeño que los otros tres. La estructura se dibuja comúnmente con A a la izquierda y D a la derecha. Los grupos hidroxilo pueden estar en cualquiera de dos configuraciones: arriba (o afuera), llamado beta (β; a menudo dibujado por convención como una línea continua), o abajo, llamado alfa (α; mostrado como una línea discontinua). Todos los ácidos biliares tienen un grupo 3-hidroxilo, derivado de la molécula madre, el colesterol, en el que el 3-hidroxilo es beta. [1]
El paso inicial en la ruta clásica de la síntesis hepática de ácidos biliares es la adición enzimática de un grupo hidroxilo 7α por la colesterol 7α-hidroxilasa (CYP7A1) formando 7α-hidroxicolesterol . A continuación, se metaboliza a 7α-hidroxi-4-colesten-3-ona . Hay varios pasos en la síntesis de ácidos biliares que requieren 14 enzimas en total. [3] Esto da como resultado que se altere la unión entre los dos primeros anillos de esteroides (A y B), lo que hace que la molécula se doble; en este proceso, el 3-hidroxilo se convierte en la orientación α. El ácido biliar de 24 carbonos más simple tiene dos grupos hidroxilo en las posiciones 3α y 7α. Este es el ácido 3α, 7α-dihidroxi-5β-colan-24-oico o, como se conoce más habitualmente, el ácido quenodesoxicólico . Este ácido biliar se aisló por primera vez del ganso doméstico , del que se deriva la parte "cheno" del nombre (griego: χήν = ganso). El 5β en el nombre denota la orientación de la unión entre los anillos A y B del núcleo esteroide (en este caso, están doblados). El término "colan" denota una estructura esteroide particular de 24 carbonos, y el "ácido 24-oico" indica que el ácido carboxílico se encuentra en la posición 24, al final de la cadena lateral. El ácido quenodesoxicólico es elaborado por muchas especies y es el ácido biliar funcional prototípico. [2] [3]
Una vía alternativa (ácida) de síntesis de ácidos biliares es iniciada por la esterol 27-hidroxilasa mitocondrial ( CYP27A1 ), expresada en el hígado, y también en macrófagos y otros tejidos. CYP27A1 contribuye significativamente a la síntesis total de ácidos biliares al catalizar la oxidación de la cadena lateral del esterol, después de lo cual la escisión de una unidad de tres carbonos en los peroxisomas conduce a la formación de un ácido biliar C24. Las vías secundarias iniciadas por la 25-hidroxilasa en el hígado y la 24-hidroxilasa en el cerebro también pueden contribuir a la síntesis de ácidos biliares. La 7α-hidroxilasa ( CYP7B1 ) genera oxiesteroles , que pueden convertirse aún más en el hígado en CDCA. [2] [3]
El ácido cólico , el ácido 3α, 7α, 12α-trihidroxi-5β-colan-24-oico, el ácido biliar más abundante en humanos y muchas otras especies, fue descubierto antes que el ácido quenodesoxicólico. Es un ácido tri-hidroxi-biliar con 3 grupos hidroxilo (3α, 7α y 12α). En su síntesis en el hígado, la hidroxilación de 12α se realiza mediante la acción adicional de CYP8B1 . Como esto ya se había descrito, el descubrimiento del ácido quenodesoxcólico (con 2 grupos hidroxilo) convirtió a este nuevo ácido biliar en un "ácido desoxicólico" en el sentido de que tenía un grupo hidroxilo menos que el ácido cólico. [2] [3]
El ácido desoxicólico se forma a partir del ácido cólico por 7-deshidroxilación, lo que da como resultado 2 grupos hidroxilo (3α y 12α). Este proceso con ácido quenodesoxicólico da como resultado un ácido biliar con solo un grupo hidroxilo 3α, denominado ácido litocólico (lito = cálculo) que se identificó primero en un cálculo biliar de un ternero. Es poco soluble en agua y bastante tóxico para las células. [2] [3]
Diferentes familias de vertebrados han evolucionado para utilizar modificaciones de la mayoría de las posiciones en el núcleo de esteroides y la cadena lateral de la estructura de los ácidos biliares. Para evitar los problemas asociados con la producción de ácido litocólico, la mayoría de las especies agregan un tercer grupo hidroxilo al ácido quenodesoxicólico. La posterior eliminación del grupo hidroxilo 7α por las bacterias intestinales dará como resultado un ácido dihidroxibílico menos tóxico pero aún funcional. A lo largo de la evolución de los vertebrados, se han elegido varias posiciones para la colocación del tercer grupo hidroxilo. Inicialmente, se favoreció la posición 16α, en particular en las aves. Posteriormente, esta posición fue reemplazada en un gran número de especies que seleccionaron la posición 12α. Los primates (incluidos los humanos) utilizan 12α para su tercer grupo hidroxilo, produciendo ácido cólico. En ratones y otros roedores, la hidroxilación 6β forma ácidos muricólicos (α o β dependiendo de la posición del hidroxilo 7). Los cerdos tienen hidroxilación 6α en ácido hiocólico ( ácido 3α, 6α, 7α-trihidroxi-5β-colanoico) y otras especies tienen un grupo hidroxilo en la posición 23 de la cadena lateral.
El ácido ursodesoxicólico se aisló por primera vez de la bilis de oso , que se ha utilizado con fines medicinales durante siglos. Su estructura se asemeja al ácido quenodesoxicólico pero con el grupo 7-hidroxilo en la posición β. [1]
El ácido obeticólico , ácido 6α-etil-quenodesoxicólico, es un ácido biliar semisintético con mayor actividad como agonista de FXR que se encuentra en investigación como agente farmacéutico.
Acciones hormonales
Los ácidos biliares también actúan como hormonas esteroides, secretadas por el hígado, absorbidas por el intestino y que tienen diversas acciones metabólicas directas en el cuerpo a través del receptor nuclear Farnesoid X receptor (FXR), también conocido por su nombre genético NR1H4 . [15] [16] [17] Otro receptor de ácidos biliares es el receptor de la membrana celular conocido como receptor 1 de ácidos biliares acoplado a proteína G o TGR5 . Muchas de sus funciones como moléculas de señalización en el hígado y los intestinos son activando FXR, mientras que TGR5 puede estar involucrado en funciones metabólicas, endocrinas y neurológicas. [7] [18]
Regulación de síntesis
Como tensioactivos o detergentes , los ácidos biliares son potencialmente tóxicos para las células, por lo que sus concentraciones están estrictamente reguladas. La activación de FXR en el hígado inhibe la síntesis de ácidos biliares y es un mecanismo de control por retroalimentación cuando los niveles de ácidos biliares son demasiado altos. En segundo lugar, la activación del FXR por los ácidos biliares durante la absorción en el intestino aumenta la transcripción y síntesis de FGF19 , que luego inhibe la síntesis de ácidos biliares en el hígado. [19]
Funciones metabólicas
La evidencia emergente asocia la activación de FXR con alteraciones en el metabolismo de los triglicéridos , el metabolismo de la glucosa y el crecimiento del hígado. [7] [20] [18]
Otras interacciones
Los ácidos biliares se unen a algunas otras proteínas además de sus receptores hormonales (FXR y TGR5) y sus transportadores. Entre estos objetivos proteicos, la enzima fosfolipasa D específica de N-acil fosfatidiletanolamina (NAPE-PLD) genera amidas lipídicas bioactivas (p. Ej., El cannabinoide anandamida endógeno ) que desempeñan funciones importantes en varias vías fisiológicas, incluidas las respuestas al estrés y al dolor, el apetito y la vida útil. NAPE-PLD organiza una diafonía directa entre las señales de amida de lípidos y la fisiología de los ácidos biliares. [13]
Significación clínica
Hiperlipidemia
Como los ácidos biliares se elaboran a partir del colesterol endógeno, la interrupción de la circulación enterohepática de los ácidos biliares reducirá el colesterol. Los secuestradores de ácidos biliares se unen a los ácidos biliares en el intestino, evitando la reabsorción. Al hacerlo, se deriva más colesterol endógeno a la producción de ácidos biliares, lo que reduce los niveles de colesterol. Los ácidos biliares secuestrados luego se excretan en las heces. [21]
Colestasis
Las pruebas de ácidos biliares son útiles tanto en la medicina humana como en la veterinaria, ya que ayudan en el diagnóstico de una serie de afecciones, incluidos los tipos de colestasis como la colestasis intrahepática del embarazo , la derivación portosistémica y la displasia microvascular hepática en perros. [22] Las anomalías estructurales o funcionales del sistema biliar dan como resultado un aumento de la bilirrubina ( ictericia ) y de los ácidos biliares en la sangre. Los ácidos biliares están relacionados con la picazón ( prurito ) que es común en afecciones colestásicas como la cirrosis biliar primaria (CBP), la colangitis esclerosante primaria o la colestasis intrahepática del embarazo . [23] El tratamiento con ácido ursodesoxicólico se ha utilizado durante muchos años en estos trastornos colestásicos. [24] [25]
Cálculos biliares
Se ha estudiado ampliamente la relación de los ácidos biliares con la saturación del colesterol en la bilis y la precipitación del colesterol para producir cálculos biliares. Los cálculos biliares pueden resultar de una mayor saturación de colesterol o bilirrubina , o de estasis biliar. Las concentraciones más bajas de ácidos biliares o fosfolípidos en la bilis reducen la solubilidad del colesterol y conducen a la formación de microcristales. Se ha utilizado la terapia oral con ácido quenodesoxicólico y / o ácido ursodesoxicólico para disolver los cálculos biliares de colesterol. [26] [27] [28] Los cálculos pueden reaparecer cuando se interrumpe el tratamiento. La terapia con ácidos biliares puede ser útil para prevenir la formación de cálculos en determinadas circunstancias, como después de una cirugía bariátrica . [29]
Diarrea de ácidos biliares
Las concentraciones excesivas de ácidos biliares en el colon son una causa de diarrea crónica . Se encuentra comúnmente cuando el íleon es anormal o se ha extirpado quirúrgicamente, como en la enfermedad de Crohn , o cuando causa una afección que se asemeja al síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea (IBS-D). Esta condición de diarrea de ácidos biliares / malabsorción de ácidos biliares puede diagnosticarse mediante la prueba SeHCAT y tratarse con secuestradores de ácidos biliares . [30]
Ácidos biliares y cáncer de colon
Los ácidos biliares pueden tener cierta importancia en el desarrollo del cáncer colorrectal . [31] El ácido desoxicólico (DCA) aumenta en el contenido del colon de los seres humanos en respuesta a una dieta rica en grasas. [32] En poblaciones con una alta incidencia de cáncer colorrectal, las concentraciones fecales de ácidos biliares son más altas, [33] [34] y esta asociación sugiere que una mayor exposición colónica a los ácidos biliares podría desempeñar un papel en el desarrollo del cáncer. En una comparación particular, las concentraciones de DCA fecal en los nativos africanos en Sudáfrica (que consumen una dieta baja en grasas) en comparación con los afroamericanos (que consumen una dieta alta en grasas) fue de 7,30 frente a 37,51 nmol / g de heces húmedas. [35] Los africanos nativos de Sudáfrica tienen una tasa de incidencia baja de cáncer de colon de menos de 1: 100.000, [36] en comparación con la tasa de incidencia alta para los hombres afroamericanos de 72: 100.000. [37]
Los estudios experimentales también sugieren mecanismos para los ácidos biliares en el cáncer de colon. La exposición de las células del colon a altas concentraciones de DCA aumenta la formación de especies reactivas de oxígeno , lo que provoca estrés oxidativo y también aumenta el daño del ADN. [38] Los ratones alimentados con una dieta con DCA añadido que imita los niveles de DCA colónico en humanos con una dieta alta en grasas desarrollaron neoplasia de colon , incluidos adenomas y adenocarcinomas ( cánceres ), a diferencia de los ratones alimentados con una dieta de control que produce una décima parte del nivel de DCA colónico que tenían sin neoplasia de colon. [39] [40]
Los efectos del ácido ursodesoxicólico (AUDC) en la modificación del riesgo de cáncer colorrectal se han analizado en varios estudios, particularmente en la colangitis esclerosante primaria y la enfermedad inflamatoria intestinal , con resultados variables en parte relacionados con la dosis. [41] [42] La variación genética en la enzima clave de síntesis de ácidos biliares, CYP7A1 , influyó en la eficacia del AUDC en la prevención del adenoma colorrectal en un ensayo grande. [43]
Dermatología
Los ácidos biliares se pueden usar en inyecciones subcutáneas para eliminar la grasa no deseada (ver Mesoterapia ). El ácido desoxicólico como inyectable ha recibido la aprobación de la FDA para disolver la grasa submentoniana. [44] Los ensayos de fase III mostraron respuestas significativas, aunque muchos sujetos tuvieron reacciones adversas leves de hematomas, hinchazón, dolor, entumecimiento, eritema y firmeza alrededor del área tratada. [45] [46]
Referencias
- ↑ a b c d Hofmann AF, Hagey LR, Krasowski MD (febrero de 2010). "Sales biliares de vertebrados: variación estructural y posible significado evolutivo" . J. Lipid Res . 51 (2): 226–46. doi : 10.1194 / jlr.R000042 . PMC 2803226 . PMID 19638645 .
- ^ a b c d e f g Russell DW (2003). "Las enzimas, la regulación y la genética de la síntesis de ácidos biliares". Annu. Rev. Biochem . 72 : 137–74. doi : 10.1146 / annurev.biochem.72.121801.161712 . PMID 12543708 .
- ^ a b c d e f g h Chiang JY (octubre de 2009). "Ácidos biliares: regulación de la síntesis" . J. Lipid Res . 50 (10): 1955–66. doi : 10.1194 / jlr.R900010-JLR200 . PMC 2739756 . PMID 19346330 .
- ^ a b Carey, MC .; Pequeño, DM. (Octubre de 1972). "Formación de micelas por sales biliares. Consideraciones físico-químicas y termodinámicas". Arch Intern Med . 130 (4): 506–27. doi : 10.1001 / archinte.1972.03650040040005 . PMID 4562149 .
- ^ a b c d e Hofmann AF (1999). "La importancia continua de los ácidos biliares en las enfermedades hepáticas e intestinales" . Arco. Interno. Med . 159 (22): 2647–58. doi : 10.1001 / archinte.159.22.2647 . PMID 10597755 .
- ^ a b Hofmann AF, Borgström B (febrero de 1964). "La fase intraluminal de la digestión de grasas en el hombre: el contenido lipídico de las fases micelar y oleosa del contenido intestinal obtenido durante la digestión y absorción de grasas" . J. Clin. Invertir . 43 (2): 247–57. doi : 10.1172 / JCI104909 . PMC 289518 . PMID 14162533 .
- ^ a b c d Fiorucci S, Mencarelli A, Palladino G, Cipriani S (noviembre de 2009). "Receptores activados por ácidos biliares: dirigidos a TGR5 y receptor X-farnesoide en trastornos de lípidos y glucosa". Trends Pharmacol. Sci . 30 (11): 570–80. doi : 10.1016 / j.tips.2009.08.001 . PMID 19758712 .
- ^ 'Fundamentos de la bioquímica médica, Lieberman, Marks and Smith, eds, p432, 2007'
- ^ a b c Hofmann AF (octubre de 1963). "La función de las sales biliares en la absorción de grasas. Las propiedades solventes de las soluciones micelares diluidas de sales biliares conjugadas" . Biochem. J . 89 : 57–68. doi : 10.1042 / bj0890057 . PMC 1202272 . PMID 14097367 .
- ^ Li T, Chiang JY (2014). "Señalización de ácidos biliares en enfermedades metabólicas y farmacoterapia" . Pharmacol. Rev . 66 (4): 948–83. doi : 10.1124 / pr.113.008201 . PMC 4180336 . PMID 25073467 .
- ^ Nagahashi M, Takabe K, Liu R, Peng K, Wang X, Wang Y, Hait NC, Wang X, Allegood JC, Yamada A, Aoyagi T, Liang J, Pandak WM, Spiegel S, Hylemon PB, Zhou H (2015) . "El receptor 2 de S1P activado por ácido biliar conjugado es un regulador clave de la esfingosina quinasa 2 y la expresión del gen hepático" . Hepatología . 61 (4): 1216–26. doi : 10.1002 / hep.27592 . PMC 4376566 . PMID 25363242 .
- ^ Wiemuth D, Sahin H, Falkenburger BH, Lefevre CM, Wasmuth HE, Grunder S (2012). "BÁSICO - un canal iónico sensible a los ácidos biliares altamente expresado en los conductos biliares". FASEB J . 26 (10): 4122-30. doi : 10.1096 / fj.12-207043 . PMID 22735174 .
- ^ a b Magotti P, Bauer I, Igarashi M, Babagoli M, Marotta R, Piomelli D, Garau G (2015). "Estructura de la fosfolipasa D hidrolizante de N-acilfosfatidiletanolamina humana: regulación de la biosíntesis de etanolamida de ácidos grasos por ácidos biliares" . Estructura . 23 (3): 598–604. doi : 10.1016 / j.str.2014.12.018 . PMC 4351732 . PMID 25684574 .
- ^ Margheritis, E, Castellani B, Magotti P, Peruzzi S, Romeo E, Natali F, Mostarda S, Gioiello A, Piomelli D, Garau G (2016). "Reconocimiento de ácidos biliares por NAPE-PLD" . Biología Química ACS . 11 (10): 2908-2914. doi : 10.1021 / acschembio.6b00624 . PMC 5074845 . PMID 27571266 .
- ^ Makishima M, Okamoto AY, Repa JJ, et al. (Mayo de 1999). "Identificación de un receptor nuclear de ácidos biliares". Ciencia . 284 (5418): 1362–5. Código Bibliográfico : 1999Sci ... 284.1362M . doi : 10.1126 / science.284.5418.1362 . PMID 10334992 .
- ^ Parks DJ, Blanchard SG, Bledsoe RK, et al. (Mayo de 1999). "Ácidos biliares: ligandos naturales para un receptor nuclear huérfano". Ciencia . 284 (5418): 1365–8. Código Bibliográfico : 1999Sci ... 284.1365P . doi : 10.1126 / science.284.5418.1365 . PMID 10334993 .
- ^ Wang H, Chen J, Hollister K, Sowers LC, Forman BM (mayo de 1999). "Los ácidos biliares endógenos son ligandos para el receptor nuclear FXR / BAR". Mol. Celular . 3 (5): 543–53. doi : 10.1016 / s1097-2765 (00) 80348-2 . PMID 10360171 .
- ^ a b Chiang JY, Ferrell JM (marzo de 2020). "Señalización de receptores de ácidos biliares FXR y TGR5 en la terapia y enfermedades del hígado graso" . Revista estadounidense de fisiología. Fisiología gastrointestinal y hepática . 318 (3): G554 – G573. doi : 10.1152 / ajpgi.00223.2019 . PMC 7099488 . PMID 31984784 .
- ^ Kim, yo; Ahn, SH; Inagaki, T; Choi, M; Ito, S; Guo, GL; Kliewer, SA; González, FJ (2007). "Regulación diferencial de la homeostasis de los ácidos biliares por el receptor farnesoide X en hígado e intestino" . Revista de investigación de lípidos . 48 (12): 2664–72. doi : 10.1194 / jlr.M700330-JLR200 . PMID 17720959 .
- ^ Shapiro, Hagit; Kolodziejczyk, Aleksandra A .; Halstuch, Daniel; Elinav, Eran (16 de enero de 2018). "Ácidos biliares en el metabolismo de la glucosa en salud y enfermedad" . Revista de Medicina Experimental . 215 (2): 383–396. doi : 10.1084 / jem.20171965 . ISSN 0022-1007 . PMC 5789421 . PMID 29339445 .
- ^ Davidson MH (2011). "Una revisión sistemática de la terapia secuestrante de ácidos biliares en niños con hipercolesterolemia familiar". J Clin Lipidol . 5 (2): 76–81. doi : 10.1016 / j.jacl.2011.01.005 . PMID 21392720 .
- ^ Allen L, Stobie D, Mauldin GN, Baer KE (enero de 1999). "Características clínico-patológicas de perros con displasia microvascular hepática con y sin derivaciones portosistémicas: 42 casos (1991-1996)". Mermelada. Veterinario. Medicina. Assoc . 214 (2): 218-20. PMID 9926012 .
- ^ Pusl T, Beuers U (2007). "Colestasis intrahepática del embarazo" . Orphanet J Rare Dis . 2 : 26. doi : 10.1186 / 1750-1172-2-26 . PMC 1891276 . PMID 17535422 .
- ^ Poupon RE, Balkau B, Eschwège E, Poupon R (mayo de 1991). "Un ensayo controlado multicéntrico de ursodiol para el tratamiento de la cirrosis biliar primaria. Grupo de estudio UDCA-PBC". N. Engl. J. Med . 324 (22): 1548–54. doi : 10.1056 / NEJM199105303242204 . PMID 1674105 .
- ^ Glantz A, Marschall HU, Lammert F, Mattsson LA (diciembre de 2005). "Colestasis intrahepática del embarazo: un ensayo controlado aleatorio que compara dexametasona y ácido ursodesoxicólico". Hepatología . 42 (6): 1399–405. doi : 10.1002 / hep.20952 . PMID 16317669 .
- ^ Danzinger RG, Hofmann AF, Schoenfield LJ, Thistle JL (enero de 1972). "Disolución de cálculos biliares de colesterol por ácido quenodesoxicólico". N. Engl. J. Med . 286 (1): 1–8. doi : 10.1056 / NEJM197201062860101 . PMID 5006919 .
- ^ Thistle JL, Hofmann AF (septiembre de 1973). "Eficacia y especificidad de la terapia con ácido quenodesoxicólico para disolver cálculos biliares". N. Engl. J. Med . 289 (13): 655–9. doi : 10.1056 / NEJM197309272891303 . PMID 4580472 .
- ^ Petroni ML, Jazrawi RP, Pazzi P, et al. (Enero de 2001). "Ácido ursodesoxicólico solo o con ácido quenodesoxicólico para la disolución de cálculos biliares de colesterol: un ensayo multicéntrico aleatorizado. El grupo de estudio británico-italiano de cálculos biliares" . Alimento. Pharmacol. Ther . 15 (1): 123–8. doi : 10.1046 / j.1365-2036.2001.00853.x . PMID 11136285 .
- ^ Uy MC, Talingdan-Te MC, Espinosa WZ, Daez ML, Ong JP (diciembre de 2008). "Ácido ursodesoxicólico en la prevención de la formación de cálculos biliares después de la cirugía bariátrica: un metanálisis". Obes Surg . 18 (12): 1532–8. doi : 10.1007 / s11695-008-9587-7 . PMID 18574646 . S2CID 207302960 .
- ^ Pattni, S; Walters, JR (2009). "Avances recientes en la comprensión de la malabsorción de ácidos biliares" . Boletín médico británico . 92 : 79–93. doi : 10.1093 / bmb / ldp032 . PMID 19900947 .
- ^ Degirolamo C, Modica S, Palasciano G, Moschetta A (2011). "Ácidos biliares y cáncer de colon: resolver el rompecabezas con receptores nucleares". Tendencias Mol Med . 17 (10): 564–72. doi : 10.1016 / j.molmed.2011.05.010 . PMID 21724466 .
- ^ Reddy BS, Hanson D, Mangat S, et al. (Septiembre de 1980). "Efecto de la dieta alta en grasas, alta en carne y del modo de cocción de la carne en la dieta sobre las enzimas bacterianas fecales y los ácidos biliares fecales y esteroles neutros". J. Nutr . 110 (9): 1880–7. doi : 10.1093 / jn / 110.9.1880 . PMID 7411244 .
- ^ Hill MJ (mayo de 1990). "Flujo de bilis y cáncer de colon". Mutat. Res . 238 (3): 313-20. doi : 10.1016 / 0165-1110 (90) 90023-5 . PMID 2188127 .
- ^ Cheah PY (1990). "Hipótesis de la etiología del cáncer colorrectal: una descripción general". Nutr Cancer . 14 (1): 5–13. doi : 10.1080 / 01635589009514073 . PMID 2195469 .
- ^ Ou J, DeLany JP, Zhang M, Sharma S, O'Keefe SJ (2012). "Asociación entre ácidos grasos de cadena corta de colon bajo y ácidos biliares altos en poblaciones de alto riesgo de cáncer de colon" . Nutr Cancer . 64 (1): 34–40. doi : 10.1080 / 01635581.2012.630164 . PMC 6844083 . PMID 22136517 .
- ^ O'Keefe SJ, Kidd M, Espitalier-Noel G, Owira P (mayo de 1999). "La rareza del cáncer de colon en africanos se asocia con un bajo consumo de productos animales, no de fibra". Soy. J. Gastroenterol . 94 (5): 1373–80. PMID 10235221 .
- ^ Sociedad americana del cáncer. Cancer Facts and Figures 2009. http://www.cancer.org/Research/CancerFactsFigures/cancer-facts-figures-2009
- ^ Bernstein H, Bernstein C, Payne CM, Dvorak K (julio de 2009). "Los ácidos biliares como agentes etiológicos endógenos en el cáncer gastrointestinal" . World J. Gastroenterol . 15 (27): 3329–40. doi : 10.3748 / wjg.15.3329 . PMC 2712893 . PMID 19610133 .
- ^ Bernstein C, Holubec H, Bhattacharyya AK, et al. (Agosto de 2011). "Carcinogenicidad del desoxicolato, un ácido biliar secundario" . Arco. Toxicol . 85 (8): 863–71. doi : 10.1007 / s00204-011-0648-7 . PMC 3149672 . PMID 21267546 .
- ^ Prasad AR, Prasad S, Nguyen H, Facista A, Lewis C, Zaitlin B, Bernstein H, Bernstein C (julio de 2014). "El nuevo modelo de ratón relacionado con la dieta de cáncer de colon es paralelo al cáncer de colon humano" . World J Gastrointest Oncol . 6 (7): 225–43. doi : 10.4251 / wjgo.v6.i7.225 . PMC 4092339 . PMID 25024814 .CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
- ^ Singh S, Khanna S, Pardi DS, Loftus EV, Talwalkar JA (2013). "Efecto del uso de ácido ursodesoxicólico sobre el riesgo de neoplasia colorrectal en pacientes con colangitis esclerosante primaria y enfermedad inflamatoria intestinal: una revisión sistemática y metanálisis". Inflamm. Intestino Dis . 19 (8): 1631–8. doi : 10.1097 / MIB.0b013e318286fa61 . PMID 23665966 . S2CID 39918727 .
- ^ Eaton JE, Silveira MG, Pardi DS, Sinakos E, Kowdley KV, Luketic VA, Harrison ME, McCashland T, Befeler AS, Harnois D, Jorgensen R, Petz J, Lindor KD (2011). "El ácido ursodesoxicólico en dosis altas se asocia con el desarrollo de neoplasia colorrectal en pacientes con colitis ulcerosa y colangitis esclerosante primaria" . Soy. J. Gastroenterol . 106 (9): 1638–45. doi : 10.1038 / ajg.2011.156 . PMC 3168684 . PMID 21556038 .
- ^ Wertheim BC, Smith JW, Fang C, Alberts DS, Lance P, Thompson PA (2012). "Modificación del riesgo de adenoma colorrectal por polimorfismos CYP7A1 y el papel del metabolismo de los ácidos biliares en la carcinogénesis" . Cáncer Prev Res (Phila) . 5 (2): 197-204. doi : 10.1158 / 1940-6207.CAPR-11-0320 . PMC 3400261 . PMID 22058145 .
- ^ "Inyección de ácido desoxicólico" . Medline plus . Consultado el 26 de agosto de 2015 .
- ^ Ascher B, Hoffmann K, Walker P, Lippert S, Wollina U, Havlickova B (2014). "Eficacia, resultados informados por el paciente y perfil de seguridad de ATX-101 (ácido desoxicólico), un fármaco inyectable para la reducción de la grasa submentoniana no deseada: resultados de un estudio de fase III, aleatorizado y controlado con placebo" . J Eur Acad Dermatol Venereol . 28 (12): 1707-15. doi : 10.1111 / jdv.12377 . PMC 4263247 . PMID 24605812 .
- ^ Wollina U, Goldman A (2015). "ATX-101 para reducción de grasa submental". Opinión del experto Pharmacother . 16 (5): 755–62. doi : 10.1517 / 14656566.2015.1019465 . PMID 25724831 . S2CID 23094631 .
enlaces externos
- Bilis + Ácidos + y + Sales en los títulos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Número especial sobre "Ácidos biliares"